Myositiden

Dermatomyositis (DM), Polymyositis (PM) und sporadische Einschlusskörpermyositis (sIBM)

Klinische Symptomatik

Autoimmune Myositiden bilden eine heterogene Gruppe erworbener Muskelerkrankungen, deren klinische und morphologische Hauptcharakteristika das Auftreten von Muskelschwäche sowie entzündlichen Infiltraten in der Skelettmuskulatur sind. Allen Formen gemeinsam ist das Auftreten von Muskelschwäche (Paresen) und Muskelschwund (Atrophie), die sich bei der DM typischerweise akut über Tage bis Wochen, bei der PM meist subakut, und bei der sIBM immer primär chronisch über Monate bis Jahre entwickeln. In der Regel sind die proximalen Muskeln der Arme und Beine am schwersten betroffen, die Paresen können, insbesondere bei der sIBM, auch asymmetrisch verteilt sein. Häufig sind die Kopfheber- und Schluckmuskulatur mit involviert, so dass es zu Schwierigkeiten beim Halten des Kopfes und zu Schluckstörungen kommen kann. Muskelatrophien entwickeln sich erst im Verlauf der Erkrankung, am deutlichsten bei der sIBM. Bei der DM sind zusätzliche Hauterscheinungen charakteristisch, welche neben den Muskelsymptomen auftreten oder sogar vorausgehen können. Bis zu 50% der Patienten erleiden Muskelschmerzen (DM > PM > sIBM) oder Arthralgien. Mögliche extramuskuläre Manifestationen bei PM/DM: EKG-Veränderungen, Perikarditis, dilatative Kardiomyopathie, Herzversagen, bei ca. 10% interstitielle Lungenerkrankung (meist bei Patienten mit Myositis-assoziierten Jo-1 Antikörpern), prognostisch ungünstig. Bei PM/DM/sIBM kommt es gelegentlich zu restriktiven Einschränkungen der Atemmuskulatur sowie zu Lungenentzündungen sekundär zu Störungen der Schluckmuskulatur.

Bei der DM können typische Hautveränderungen auftreten, die die Muskelschwäche begleiten oder ihr vorausgehen. Charakteristisch sind:

  • heliotropes (lila-farbenes) Erythem betont an Augenlidern, Wangen und Oberkörper
  • chronische Läsionen mit De- und Hyperpigmentierungen
  • schuppige Erosionen an den Fingerknöcheln (Gottron'sches Zeichen)
  • schmerzhaft erweiterte Kapillaren an der Basis der Fingernägel (Keinig’sches Zeichen)
  • aufgeraute Haut an Handflächen und Fingern („Mechanikerhände“)
  • subkutane Verkalkungen bei fortgeschrittener Erkrankung (v.a. juvenile DM)
  • neben kutanen auch intestinale Ulzerationen als Ausdruck einer generalisierten Gefäßschädigung (v.a. juvenile DM).

Diagnostik

Klinische Symptome, Messung der Muskelenzym-Serumkonzentrationen, Elektromyographie- und Muskelbiopsie sind die Stützpfeiler der Myositis-Diagnostik.

Serumkonzentrationen der Muskelenzyme Kreatinkinase (CK), Aldolase und Glutamat-Oxalazetat-Transferase (SGOT) erlauben eine Abschätzung der aktuellen Muskelschädigung, da diese Enzyme bei Muskelfaserschädigung oder -untergang freigesetzt werden. Die CK-Aktivität ist der spezifischere, und als Verlaufsparameter am besten geeignete Indikator für die Muskelfaserschädigung, wobei sowohl die BB- als auch die MM-Isoenzyme der CK erhöht sein können. Bei floriden Myositiden kann die CK-Aktivität bis zum 50-fachen des Normwertes erhöht sein. Besonders bei Patienten mit sIBM, bei Kindern mit DM und in Phasen von Inaktivität oder Remission werden jedoch auch normale Werte gemessen. Im Rahmen der Therapie geht der Rückgang der CK-Aktivität oft der klinischen Besserung voraus. Die Blutkörperchen-Senkungsgeschwindigkeit ist kein verlässlicher Parameter zur Beurteilung der Krankheitsaktivität, bei etwa der Hälfte der Patienten finden sich normale Werte.

Bei einem Teil der Patienten, der in der Literatur zwischen 15% und 50% variiert, werden Myositis-spezifische Autoantikörper im Serum gefunden, die mit bestimmten Krankheitsverläufen, z.T. auch mit HLA-Haplotypen vergesellschaftet sein können. Die pathophysiologische Relevanz dieser Autoantikörper ist noch ungeklärt. Antikörper gegen Aminoacyl-tRNA-Synthetasen (z.B. Antikörper gegen Jo-1, PL-7, PL-12, EJ, OJ, KS),,  kennzeichnen das charakteristische „Anti-Synthetase-Syndrom“ (Myositis mit weiteren Kennzeichen wie z.B. interstitielle Lungenerkrankung, „Mechanikerhände“, Raynaud-Syndrom, Polyarthritis). Als Myositis-assoziierte Autoantikörper gelten anti-Mi-2 (klassische DM, gute Ansprechen auf Steroide, auch bei PM), anti-SRP (schwere PM mit schlechtem Ansprechen auf Cortison; akut beginnende nekrotisierende Myopathie), anti-Pm-Scl, und anti-U1-snRNP.

Die Elektromyographie zeigt typischerweise pathologische Spontanaktivität in Form von Fibrillationen und positiven scharfen Wellen. Bei Willkürinnervation ist das EMG myopathisch verändert mit verkürzten, polyphasischen Potentialen motorischer Einheiten mit niedriger Amplitude. Diese Veränderungen können auch bei anderen floriden Myopathien vorkommen. Das Ausmaß der pathologischen Spontanaktivität ist ein Indikator für die Krankheitsaktivität bei DM und PM. Gemischte myopathisch und neurogen veränderte Potentiale können bei chronischem Verlauf Ausdruck von Muskelfaseruntergang und Regeneration sein. Bei sIBM-Patienten kann zusätzlich eine sensible axonale Neuropathie vorliegen.

Bei entsprechender klinischer Symptomatik und hinweisenden Veränderungen von CK-Aktivität und EMG ist die Muskelbiopsie die wichtigste Untersuchung zum Nachweis einer Myositis und zur diagnostischen Abgrenzung anderer neuromuskulärer Erkrankungen. Falls möglich sollte eine offene Biopsie eines klinisch mittelgradig betroffenen Muskels unter lokaler Anästhesie durchgeführt werden. Um artifizielle Infiltrate zu vermeiden, sollte der zur Biopsie vorgesehene Muskel in den zwei Wochen vor der Biopsie nicht nadelmyographisch untersucht worden sein.

In klinisch uneindeutigen Fällen kann eine MRT der betroffenen Muskelgruppen bei der Auswahl eines geeigneten Biopsiemuskels falsch negative Biopsien vermeiden helfen. Das die Entzündung begleitende Muskelödem wird in den T2- und STIR- (short tau inversion recovery) Sequenzen als fokale oder diffus hyperintense Signalveränderung dargestellt. Fettiger Muskelumbau ist hyperintens in der T1-Wichtung. Das Ausmaß der funktionellen Beeinträchtigung und der Krankheitsaktivität korreliert mit der T2- und STIR-Signalintensität, kann also auch zur Dokumentation des Behandlungserfolges im Rahmen von Studien geeignet sein.

Myopathologische Befunde in der Muskelbiopsie

DMPMsIBM
Polymyositis vom perifaszikulären Typdiffuse Polymyositisdiffuse Polymyositis (oft nur gering ausgeprägt)
Histologie lymphohistiozytäre Infiltrate und perivaskulär entzündliche Veränderungen im Bereich der kleinen Muskelgefäße (Endothelproliferation, Vaskulitis, Mikroinfarkte)
perifaszikuläre Atrophie und Schädigung
lymphohistiozytäre Infiltrate, vorwiegend endomysial diffuse Schädigung (und Atrophie) des Parenchyms, keine entzündlichen Veränderungen im Bereich der kleinen Muskelgefäße lymphohistiozytäre Infiltrate, vorwiegend endomysial (teilweise sehr gering), diffuse Schädigung des Parenchyms meist reichlich sog. „rimmed vacuoles“ mit eosinophilen zytoplasmatischen Einschlüssen, zusätzlich Zeichen einer neurogenen Muskelatrophie möglich
Immun-
histologie
C5b9-Komplement-Ablagerungen an kleinen Muskelgefäßen, Infiltrate enthalten vor allem B- und T4-Lymphozyten vorwiegend zytotoxische T8-Lymphozyten Invasion von T8-Lymphozyten in noch nicht nekrotische Muskelfasern, diffuse Expression von MHC1-Antigen vorwiegend T8-Lymphozyten
Elektronen-
mikroskopie
ggf. tubolovesikuläre Gefäßeinschlüsse Keine Auffälligkeiten filamentäre Einschlüsse in Kern und Zytoplasma

Therapiemöglichkeiten

Die Behandlung der entzündlichen Myopathien erfolgt bisher weitgehend empirisch, ein aktueller Cochrane-Review zur Therapie der DM/PM konnte mangels qualitativ hochwertiger kontrollierter klinischer Studien nur insgesamt sechs Studien in die systematische Untersuchung einschließen, so dass keine evidenzbasierte Aussage zum Stellenwert immunsuppressiver Medikation getroffen werden konnte – obgleich diese empirisch klar wirksam ist.

Die zur Verfügung stehenden Therapieformen sind alle wenig selektiv in ihrer Wirkung auf das Immunsystem. Ein hoher Anteil der Patienten mit PM und DM spricht gut auf eine Kortikosteroid-Monotherapie bzw. auf eine Kortikosteroid/Immunsuppressiva Kombinationstherapie an, und erreicht eine komplette oder zumindest weitgehende funktionelle Remission. Allerdings ist trotz ausreichender Therapiedauer das Auftreten von Rezidiven nicht auszuschließen, und in einigen Fällen besteht eine kontinuierliche Krankheitsaktivität und Therapieresistenz. Des Weiteren erfordert das Auftreten untolerierbarer Nebenwirkungen in einigen Fällen eine Änderung des Therapieregimes. Bislang gibt es keine aussagekräftigen prognostischen Marker, um Patienten, die nicht zufrieden stellend auf die konventionelle Therapie ansprechen, frühzeitig zu identifizieren. Es bestehen allerdings Hinweise, dass das initiale Therapieschema Einfluss auf den nachfolgenden klinischen Verlauf hat. Insbesondere bei Patienten mit DM kann die intravenöse Gabe von Methylprednisolon der oralen Verabreichung überlegen sein. Die Kombination von Steroiden und Azathioprin wurde zur schnelleren Krankheitskontrolle und zur früheren Steroidreduktion befürwortet. In einer älteren follow-up Studie zeigte sich eine Steroid-Azathioprin Kombination gegenüber einer Steroidmonotherapie hinsichtlich Rezidivhäufigkeit und 2-Jahres-Ergebnis überlegen. Ob andere immunsuppressive Substanzen wie Methotrexat, Cyclosporin und Cyclophosphamid dem Azathioprin in der Initialkombinationstherapie oder als Therapie der zweiten Wahl in therapieresistenten Fällen gleichwertig oder sogar überlegen sind, konnte bislang nicht systematisch geklärt werden. Die Wirksamkeit von TNF-alpha-Rezeptor-Antagonisten, Interferon-beta-1a und T-Zell-Signaltransduktion-blockierenden Substanzen muss zunächst in kontrollierten Studien evaluiert werden.

Hochdosierte intravenöse Immunglobuline (IVIG) stellen eine wichtige zusätzliche therapeutische Option bei autoimmunen Myositiden dar. In einer kontrollierten Studie bei Patienten mit DM, die auch als eingeschränkt evidenzbasiert gelten kann, zeigte sich eine signifikante Wirksamkeit von IVIG als add-on Therapie sowohl auf Muskelkraft und Hautsymptome. Wiederholte Muskelbiopsien in IVIG behandelten Patienten zeigten eine signifikante Besserung der Zytoarchitektur des Muskels mit Rückgang der abnormen immunpathologischen Parameter. In einer offenen Studie bei Kindern mit DM zeigte sich ein deutlicher klinischer Benefit unter IVIG add-on, was in der Folge eine Dosisreduktion der konventionellen Therapie ermöglichte. Bei der PM liegen leider bislang keine kontrollierten Studien vor, offene Studien bei Patienten mit PM und Overlap-Syndromen zeigten eine Besserung der muskulären Kraft. Als Therapie der ersten Wahl bei PM und DM konnte eine der konventionellen Therapie überlegene Wirksamkeit von IVIG bislang nicht belegt werden.

Zusammenfassend sollten IVIG bei der PM und der DM in erster Linie bei Versagen der Standardtherapie bzw. beim Auftreten nicht-tolerierbarer Nebenwirkungen der konventionellen Therapie additiv für zunächst 3-6 Monate zur Anwendung kommen. Sollte sich auch unter dieser Therapie ein nicht ausreichender Therapieeffekt einstellen, so sollte insbesondere bei der DM eine intensive Tumorsuche durchgeführt werden. Bei der juvenilen DM kann im Hinblick auf Toxizität und Nebenwirkungen der konventionellen Therapie in Relation zum Lebensalter auch ein primärer Therapieversuch mit IVIG überlegt werden. Nach 3-6 Monaten sollte der Therapieerfolg klinisch (Besserung, Stabilisierung oder weitere Progression) und elektrophysiologisch (Rückgang der pathologischen Spontanaktivität) beurteilt werden, um eine Entscheidung über das Weiterführen der Therapie treffen zu können.

Bislang hat sich die sIBM weitgehend therapierefraktär gezeigt. Kortikosteroide und Immunsuppressiva haben sich empirisch mit wenigen Ausnahmen als unwirksam erwiesen, kontrollierte Studien liegen jedoch weder zur Wirksamkeit von Kortikosteroiden noch zum Wirksamkeitsvergleich der verschiedenen immunsuppressiven Substanzen miteinander vor. Insgesamt wird das Ansprechen der sIBM auf immunsuppressive Therapie bis heute kontrovers diskutiert, nur noch wenige Autoren halten einen Therapieversuch (Kortikosteroide plus Azathioprin oder Methotrexat) über 3-6 Monate für gerechtfertigt.

Eine placebokontrollierte Pilotstudie mit Anti-Thymozyten-Globulin und Methotrexat über zwölf Monate bei zehn Patienten zeigte eine gleich bleibende Muskelkraft in der ATG/MTX Gruppe gegenüber einer Verschlechterung von 15% in der Placebogruppe, schwere Nebenwirkungen traten nicht auf. Eine Anwendung bei „jungen“ IBM Patienten mit rasch progredientem Krankheitsverlauf wird von den Autoren vorgeschlagen.

Ein Therapieerfolg unter wiederholter Immunabsorption ist bei einem Patienten mit sIBM und monoklonaler Gammopathie beschrieben; diese Therapieform könnte Mittel der Wahl sein, wenn neben der IBM noch andere immunologische Besonderheiten bestehen.

Eine kontrollierte Pilotstudie bei 19 sIBM Patienten mit Oxandrolon, einem synthetischen Androgen, zeigte unter Kurzzeitsupplementation allenfalls einen grenzwertigen Effekt hinsichtlich der Muskelkraft. Zwei weitere kontrollierte Pilotstudien konnten keine Wirksamkeit von low-dose und high-dose beta-Interferon-1a auf die Muskelkraft von 30 sIBM Patienten zeigen. Mycophenolatmofetil zeigte bei einem von drei publizierten Patienten eine milde passagere Wirksamkeit.

Eine den Krankheitsverlauf stabilisierende Wirkung wurde bislang nur unter IVIG gezeigt. Dalakas konnte eine signifikante Besserung der Schluckfunktion in einer kontrollierten Studie mit 19 sIBM Patienten belegen, bei 6 der Patienten, aber nicht in der gesamten Behandlungsgruppe, zeigte sich auch eine funktionelle Besserung hinsichtlich Muskelkraft und Alltagsaktivitäten. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie des Friedrich-Baur-Instituts konnte bei 22 sIBM Patienten im Verlauf eines Jahres eine signifikante Besserung der Fähigkeit zu Alltagsaktivitäten von 11% bei gleich bleibender Muskelkraft erreicht. Hingegen zeigte die Kombination von Steroiden und IVIG in einer kontrollierten Studie bei 36 sIBM Patienten keine Wirksamkeit.

Abhängig vom individuellen Krankheitsverlauf erscheint ein Therapieversuch mit IVIG über sechs Monate sinnvoll. Nach sechs Monaten sollte der Therapieerfolg klinisch (Besserung, Stabilisierung oder weitere Progression) und elektrophysiologisch (Rückgang der pathologischen Spontanaktivität) beurteilt werden, um eine Entscheidung über das Weiterführen der Therapie treffen zu können.

Bei therapierefraktären Fällen, experimentell und im Rahmen klinischer Studien werden auch CD20-Antikörper, TNF-alpha-Rezeptor-Antagonisten wie Infliximab, Etanercept, Interferon-beta-1a und T-Zell-Signaltransduktion-blockierende Substanzen wie Tacrolimus/FK506 angewendet, wobei die Wirksamkeit dieser Therapieformen noch nicht beurteilt werden kann.

Nicht zuletzt sollte die Notwendigkeit von regelmäßiger Physiotherapie Erwähnung finden, die einen Kraftzuwachs in den weniger atrophierten Muskeln als auch eine allgemeine Stabilisierung der Patienten bewirken kann. Wie bei allen Muskelerkrankungen liefern Hilfmittelversorgung und Sozialberatung einen wichtigen Beitrag zur supportiven Therapie.

Besonderheiten

Differentialdiagnostisch kann die Abgrenzung einer Polymyositis von einer Muskeldystrophie äußerst schwierig sein, ebenso ist es häufig diagnostisch aufwändig, die sIBM von erblichen Muskelerkankungen mit ähnlichem Erscheinungsbild abzugrenzen. Dabei kommen vor allem die hereditäre IBM (hIBM), die große Gruppe der hereditären myofibrillären Myopathien (MFM) sowie die distalen Myopathien mit „rimmed vacuoles“ in Betracht.

Forschung und klinische Studien

Die Forschungsprojekte des Instituts zu Myositiden umfassen die Aufklärung molekularer Mechanismen, die zur Autoimmunität bei Myositiden beitragen. Die molekularen Pathomechanismen bei Einschlusskörpermyositis (IBM) werden am Modell erblicher Formen der Erkrankung untersucht. Aktuell wird ein Fragebogeninstrumentarium validiert, um den Krankheitsverlauf bei sIBM quantitativ zu beurteilen, damit der Erfolg künftiger Therapiestrategien sicher bewertet werden kann (siehe Forschungsprojekte).

Ansprechpartner im Institut

Dr. Dr. Sabine Krause
Prof. Dr. Maggie C. Walter