von Hundelshausen Lab
Thrombozytäre Chemokine in der Atherosklerose
Clinical Studies - Platelet Chemokines and Atherosclerosis
Thrombozyten (Blutplättchen) spielen eine wesentliche Rolle bei Reparaturvorgängen nach Gefäßverletzungen. Wird die Integrität eines Gefäßes durchbrochen, kommen die Plättchen als einige der ersten Zellen mit verschiedenen Proteinen und Mediatoren der Gefäßwand in Kontakt, werden aktiviert und führen über eine Aggregation und Komplexierung mit makromolekularen Proteinen wie Fibrinogen und Kollagen zu einem Verschluss der verletzten Stelle und verhindern so einen Blutverlust. Neben dieser lebensnotwendigen Funktion der Plättchen hat sich durch wissenschaftliche Belege über die zusätzliche Rolle der Plättchen in Entzündungsprozessen in den letzten Jahren auch das wissenschaftliche Interesse an der inflammatorischen Komponente der Plättchen verstärkt. Atherosklerose hat eine starke inflammatorische Komponente. Über Stenosierungen und durch akute Gefäßverschlüsse durch rupturierende vulnarable Plaques werden chronische und akute Durchblutungsprobleme, die sich klinisch z.B. durch eine stabile Angina pectoris oder durch den akuten Myokardinfarkt manifestieren, ausgelöst. Daher sind die Prozesse, die Atherosklerose initiieren und die einen wachsenden Plaque destabilisieren im Zentrum unseres Interesses. Ein wesentlicher Pathomechanismus der Atherogenese ist die Ansammlung von Monozyten in der Intima, die über das Aufnehmen von cholesterinbeladenen Lipoproteinen ein wichtiges Bindeglied zum Risikofaktor Hyperlipidämie und Cholesterinstoffwechsel darstellen. Vom Bildungsort Knochenmark über die Zirkulation gelangen Monozyten ins vaskuläre Gewebe. Dieser Weg wird durch Adhäsionsmoleküle und die Richtung beeinflussende Mediatoren, im Wesentlichen Chemokine, gesteuert.
Unsere Arbeitsgruppe bearbeitet grundlagenwissenschaftliche aber auch klinische Fragestellungen, die sich um den Prozess der durch aktivierte Thrombozyten vermittelten Monozytenrekrutierung und Atherogenese drehen.
Ausgesuchte Projekte:
1) Wir haben entdeckt, dass aktivierte Thrombozyten das Chemokin RANTES (CCL5) sezernieren und unter Flussbedingungen durch direkten Kontakt mit P-selektin auf dem Endothel deponieren. Dort immobilisiert werden Monozyten über RANTES Rezeptoren (CCR1 und CCR5) aktiviert und adhärieren und migrieren über das Endothel. Dieser Mechanismus konnte sowohl in vitro in der Flußkammer, als auch in der explantierten A.carotis im Mausmodell nachgewiesen werden.
P. von Hundelshausen, K. S. Weber, Y. Huo, A. E. Proudfoot, P. J. Nelson, K. Ley and C. Weber;RANTES deposition by platelets triggers monocyte arrest on inflamed and atherosclerotic endothelium; Circulation; 2001; 11282909
A. Schober, D. Manka, P. von Hundelshausen, Y. Huo, P. Hanrath, I. J. Sarembock, K. Ley and C. Weber;Deposition of platelet RANTES triggering monocyte recruitment requires P-selectin and is involved in neointima formation after arterial injury; Circulation; 2002; PMID 12234959
2) Wir konnten zeigen, dass Thrombozyten durch Aktivierung mit Thrombin, Plättchen Faktor 4 (PF4, CXCL4) und RANTES (CCL5) gleichzeitig sezerniern. CXCL4 und CCL5 interagieren miteinander und bilden Heteromere, die über einen bislang ungeklärten Mechanismus zu einer erhöhten biologischen Aktivität von CCL5 führen.
P. von Hundelshausen, R. R. Koenen, M. Sack, S. F. Mause, W. Adriaens, A. E. Proudfoot, T. M. Hackeng and C. Weber;Heterophilic interactions of platelet factor 4 and RANTES promote monocyte arrest on endothelium; Blood; 2005; PMID 15459010
3) Durch isotopenmarkiertes RANTES konnten wir mittels NMR-Spektroskopie ein Modell des Heteromers CXCL4-CCL5 entwickeln, dass ein Dimer vom CC-Typ zeigt. Die Synthese eines zyklischen Peptids MKEY zeigte eine antagonistische Aktivität. Im Mausmodell für stabile atherosklerotische Plaques konnte durch MKEY die Plaqueentstehung reduziert werden.
R. R. Koenen, P. von Hundelshausen, I. V. Nesmelova, A. Zernecke, E. A. Liehn, A. Sarabi, B. K. Kramp, A. M. Piccinini, S. R. Paludan, M. A. Kowalska, A. J. Kungl, T. M. Hackeng, K. H. Mayo and C. Weber;Disrupting functional interactions between platelet chemokines inhibits atherosclerosis in hyperlipidemic mice; Nature medicine; 2009; PMID 19122657
4) Wir untersuchten die Interaktion von CCL5 mit der PF4-Variante CXL4L1. Die beiden Chemokine unterscheiden sich durch drei Aminosäuren in der C-terminalen -Helix. Dieser relativ kleine Unterschied reicht allerdings, um eine niedrigere Affinität für CCL5 zu verursachen und auch die proliferationshemmende Eigenschaft von PF4 ist bei PF4alt nicht vorhanden.
A. Sarabi, B. K. Kramp, M. Drechsler, T. M. Hackeng, O. Soehnlein, C. Weber, R. R. Koenen and P. von Hundelshausen;CXCL4L1 inhibits angiogenesis and induces undirected endothelial cell migration without affecting endothelial cell proliferation and monocyte recruitment; Journal of thrombosis and haemostasis : JTH; 2011; PMID 20961394
Mitarbeiter:
Dr. rer. nat. Xavier Blanchet, Biologe
Dr. rer. nat. Ela Karshovska, Pharmazeutin
Birgit Kramp, Biologin
Brigitte Zimmer, MTA
Barbara Böhlig, MTA
Principal Investigator:
