Randomisierte, offene, multizentrische Phase III Studie

Dieser Bereich wird momentan aktualisiert.

Prof. Dr. V. Heinemann

Medizinische Klinik und Poliklinik III
Klinikum der Universität München – Campus Großhadern

Dr. C. Gießen

Dr. S. Stintzing

Medizinische Klinik und Poliklinik III
Klinikum der Universität München – Campus Großhadern

Eine Analyse der Studien AVF2107g und N9741 weist darauf hin, dass die Gesamt-Ansprechrate (ORR) bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom kein guter Prädiktor  für das progressionsfreie Überleben (PFS) oder das Gesamtüberleben (OS) (Grothey 2008) ist. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass auch Patienten, die nicht zu den Respondern gehörten, durch Gabe von Bevacizumab einen Überlebensvorteil hatten. Das Erreichen einer Remission ist daher kein primäres Behandlungs-Ziel für alle Patienten. Gerade bei nicht resektabler Erkrankung kann allein die Krankheitsstabilisierung (SD) als ausreichendes Therapieziel gelten. Dagegen ist das Erreichen einer Remission bei solchen Patienten von Bedeutung, die eine (potentiell) resektable Metastasierung oder einen hochsymptomatischen Krankheitsverlauf aufweisen.

Kombination von Bevacizumab mit einem Fluoropyrimidin

Es liegen drei Studien vor, welche die Effektivität von Bevacizumab in Kombination mit einem Fluoropyrimidin evaluierten. Kabbinavar et al. untersuchten 104 Patienten, die mit 5-FU und Bevacizumab behandelt wurden. Sie berichten von einer ORR von 26% und einem progressionsfreien Überleben (PFS) von 9.2 Monaten. Im Rahmen der ONCOPAZ Studie wurden 40 Patienten mit Bevacizumab und Capecitabin behandelt. Hier wurde eine ORR von 31% beobachtet, begleitet von einem PFS von 9.0 Monaten (ONCOPAZ 2008). In der MAX-Studie erreichte die Kombination von Capecitabin plus Bevacizumab eine ORR von 38%, ein PFS von 8.5 Monaten (Tebutt ASCO 2009). Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass durch die Kombination von Bevacizumab mit einem Fluoropyrimidin angemessene PFS-Zeiten im Bereich von ≥ 9 Monaten erreicht werden können.

Während einige Patienten von der intensiven Kombinationschemotherapie profitieren, ist für die meisten Patienten möglicherweise eine weniger aggressive Therapie die Behandlung der Wahl. Dazu gehören Patienten mit disseminierter, d.h. nicht resektabler Metastasierung, gutem Allgemeinzustand (ECOG 0-1), oligo- oder asymptomatischer Erkrankung.

Die folgenden Argumente favorisieren die kombinierte Gabe von Bevacizumab und Capecitabin:

• Die Kombination von Capecitabin und Bevacizumab ist effektiv und ist mit einer initialen Progressionsrate von < 10% assoziiert.

• Die therapeutische Sequenz von Capecitabin/Bevacizumab gefolgt von XELIRI/Bevacizumab wird ein PFS von ≥ 9 Monaten ermöglichen.

• Die Kombination von Capecitabin plus Bevacizumab ist mit einer geringen bis moderaten Toxizität assoziiert und ermöglicht so eine gute Lebensqualität.

• Die Kombination von Capecitabin und Bevacizumab könnte gerade für solche Patienten von großer klinischer Bedeutung sein, bei denen mehr die Dauer der Krankheitsstabilisierung als die Ansprechrate im Vordergrund steht.

XELIRI plus Bevacizumab

Die Kombination von Capecitabin und Irinotecan (XELIRI) wird befürwortet durch die gute Anwendbarkeit dieses Behandlungsregimes. Aufgrund kürzerer Behandlungszeiten und fehlender Notwendigkeit von Pumpensystemen können medizinische Ressourcen eingespart werden. Neuere Studien weisen darauf hin, dass in erfahrenen Studienzentren Diarrhöen Grad 3-4 nur in 13%-27% der Fälle auftreten (Koopman 2006, Reinacher-Schick 2008, Heinemann 2008).  Obwohl XELIRI zuvor nicht mit dem FOLFIRI-Schema verglichen wurde, gibt es gute Hinweise darauf, dass XELIRI als eine adäquate Alternative zum FOLFIRI-Regime betrachtet werden kann. FOLFIRI plus Bevacizumab erreichte in zwei Studien PFS-Zeiten von 11,1 und 11,2 Monaten (Fuchs 2006, Sobrero 2008).

Die Wirksamkeit der Kombination von XELIRI und Bevacizumab wurde von einer deutschen Studiengruppe evaluiert (Reinacher-Schick 2008). Es wurde eine PFS-Dauer von 12,1 Monaten erreicht.

Die vorliegende Studie soll eine praktikable und trotzdem effektive Behandlungsstrategie für das metastasierte Kolorektalkarzinom begründen, welche auf eine verlängerte Krankheitsstabilisierung abzielt. Das Erreichen hoher Remissionsraten steht hierbei weniger im Zentrum der therapeutischen Bemühungen als die Kontrolle der Tumorerkrankung, die als die Summe von CR+PR+SD definiert werden kann.

Welche Patienten kommen für die Studie in Betracht?

Die vorliegende Studie wurde für solche Patienten entwickelt, die entsprechend den Empfehlungen der S3-Leitlinie nicht unbedingt mit einer primären Kombinationschemotherapie behandelt werden müssen (Gruppe 3, Schmiegel 2008). Patienten mit multiplen Metastasen, die nicht primär resektabel sind und bei denen keine wahrscheinliche Option für eine Resektion nach Rückbildung der Metastasen besteht. Die Patienten sollen einen guten Allgemeinzustand (ECOG 0-1) sowie eine oligo- oder asymptomatische Erkrankung aufweisen (Gruppe 3 entsprechend S3-Leitlinie).

• Evaluierung der Effektivität beider Behandlungsschemata bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom ohne Vortherapie. Als primärer Studienendpunkt wird die Zeit bis zum Versagen der Strategie (TFS) bestimmt.
  Im Kontrollarm entspricht dies der Zeit von der Randomisation bis zur definitiven Progression unter XELIRI (Erlaubnis zur eventuellen Wiederaufnahme nach Deeskalation). Im experimentellen Arm kann nach Versagen der Capecitabin/Bevacizumab Behandlung (PFS1) auf die Kombination XELIRI plus Bevacizumab eskaliert werden. Kommt es zur zweiten Progression (PFS2), so ist das Versagen dieser Behandlungsstrategie definiert

Sekundäre Studienziele

• Evaluation der Auswirkung der Studienbehandlung auf ORR, OS, Lebensqualität und PFS1 in beiden Behandlungsarmen
• Evaluierung der Sicherheit und Tolerabilität beider Behandlungsregime

Primär

• Zeit bis zum Versagen der Behandlungsstrategie (TFS)

• Wird in beiden Behandlungsarmen eine vergleichbare TFS erreicht, so soll eine Nebenwirkungsanalyse helfen, die bessere Behandlungsstrategie zu definieren. Die behandlungsassoziierte Toxizität wird als Anzahl aller Grad 2-4 Toxizitäten geteilt durch die Anzahl der verabreichten Behandlungszyklen evaluiert

Sekundär

• Ansprechrate (ORR)

• PFS-1 in beiden Behandlungsarmen

• Gesamtüberleben (OS)

• Sicherheit und Verträglichkeit beider Behandlungsregime (Art, Häufigkeit und Zusammenhang von unerwünschten Wirkungen und Studienbehandlung in Anlehnung an NCI-CTCAE Version 4.0)

• Lebensqualität (EORTC-QLQ C30)

• Analyse des Effekts molekularbiologischer Faktoren auf Outcome-Parameter wie ORR, PFS, TFS, OS unter besonderer Berücksichtigung des EGFR- und VEGFR-Pathways. Translationale Untersuchungen am Tumorgewebe (Immunhistochemie, Protein- und Genexpression) sowie an Blut-Proben (Tumormarker, Single-Nucleotide Polymorphismen)

258 auswertbare Patienten (pro Behandlungsarm)

rekrutiert in 80 bis 100 Zentren

1. Vorangegangene adjuvante Chemotherapie (ja vs nein)

2. Leukozyten <8000/µL vs ≥8000/µL

3. Alkalische Phosphatase <300 U/L, vs ≥300 U/L

Die erwartete Rekrutierungsdauer liegt bei 36 Monaten.

Bei einer erwarteteten PFS von ≥9 Monaten liegt die mittlere erwartete Behandlungsdauer bei 9 bis 12 Monaten.

Die minimale Follow-up-Phase wird vom Zeitpunkt der Randomisierung an 36 Monate betragen, um eine Erhebung Beurteilung des Gesamtüberlebens zu ermöglichen.

Im Rahmen der Erstlinientherapie werden alle verwendeten Chemotherapeutika in dieser Studie in-label verwendet. Die Medikation wird daher von den teilnehmenden Zentren selbst erworben. Bevacizumab (Avastin®) ist für die Weiterführung nach Progression im Capecitabin/Bevacizumab-Arm nicht zugelassen und wird in dieser Therapiephase als Prüfpräparat zur Verfügung gestellt.

• Alle weiblichen und männlichen Patienten können in die Studie eingeschlossen werden, wenn sie alle nachfolgend genannten Einschlusskriterien erfüllen:

• Schriftliche Einwilligung des Patienten

• Histologisch gesichertes metastasiertes kolorektales Karzinom 

• Metastasen sind nicht resektabel oder der Patient kann oder will sich einer chirurgischen Maßnahme nicht unterziehen.

• Keine vorausgegangene Chemotherapie der metastasierten Erkrankung

• Nach RECIST Version 1.1 messbare Metastasen (CT Thorax/Abdomen innerhalb der letzten 4 Wochen vor Registrierung)

• Alter ≥ 18 Jahre

• ECOG Performance Status 0-1

• Lebenserwartung > 3 Monate

• Bestimmung des KRAS Status (dezentrale Durchführung, Ergebnis keine Anforderung zum Zeitpunkt des Einschlusses)

• Patient ist mit der Asservierung von Tumormaterial zum Zweck molekularer Analysen inklusive der Bestimmung des genetischen Profils des Tumors einverstanden 

• Zeitintervall zu vorausgegangenen adjuvanten Chemotherapien > 6 Monate

• Zeitintervall zu vorausgegangenen großen chirurgischen Eingriffen, offenen Biopsien oder signifikanten traumatischen Schädigungen ≥28 Tage, zur Portimplantation oder anderen kleineren chirurgischen Eingriffen ≥7 Tage, zur Anlage eines ZVK’s ≥2 Tage.

• Gebärfähige Frauen müssen adäquate kontrazeptive Maßnahmen anwenden

• Ausschluss einer bestehenden Schwangerschaft

• Durch EKG und Echokardiographie bestätigte normale kardiale Funktion (LVEF ≥ 55%)

• Patienten, die keine Antikoagulation erhalten, müssen einen INR-Wert <1.5 ULN und eine PTT <1.5 ULN aufweisen. Der Einsatz einer therapeutisch dosierten Antikoagulation ist erlaubt, solange sich INR- und PTT-Werte im therapeutischen Bereich befinden und wenn sich der Patient seit mindestens 2 Wochen unter einer stabilen Dosierung des Antikoagulans befindet. 

• Eine kontinuierliche Medikation mit ASS bis zu einer Dosis von 325mg/Tag ist erlaubt. Auch die Gabe von Clopidogrel bis zu der empfohlenen Dosis von 75mg/Tag oder von Ticlopidin bis zu der empfohlenen Dosis von 2x250mg/Tag ist erlaubt. Dagegen ist eine Kombination von ASS mit Clopidogrel oder mit Ticlopidin nicht erlaubt.

• Patienten mit < 2 + Proteinurie in der Urinstick-Analyse. Bei Patienten mit ≥ 2+ Proteinurie in der Urinstick-Analyse bei Baseline sollte eine 24-Stunden Sammelurinuntersuchung durchgeführt werden und die Proteinurie ≤1 g /24 Stunden liegen.

• Adäquate Organ Funktion wie unten definiert:

Ein Patient kann nicht in die Studie eingeschlossen werden, falls er eines der folgenden Kriterien erfüllt:

• Primär resektable Metastasen und Wunsch des Patienten, sich einem chirurgischen Eingriff zu unterziehen

• Herzinsuffizienz Grad III oder IV (funktionelle NYHA-Klassifizierung)

• Bestehende Begleiterkrankung oder Kondition, die den Patienten ungeeignet für eine Studienteilnahme macht oder mit der Sicherheit des Probanden interferieren würde

• Myokardinfarkt, instabile Angina Pectoris, kardiale Angioplastie oder Stenteinlage innerhalb der letzten 6 Monate

• Vorgeschichte einer arteriellen Thromboembolie inklusive Schlaganfall, transienter ischämischer Attacke oder cerebrovaskulärer Störung innerhalb der letzten 6 Monate

• Schwere Blutung innerhalb der letzten 6 Monate (außer Tumorblutung vor Resektion), Koagulopathie oder Blutungsdiathese

• Abdominelle oder tracheo-oesophagale Fisteln, gastrointestinale Perforationen innerhalb der letzten 6 Monate vor Studieneintritt

• Nicht adaequat eingestellte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder > 100 mmHg diastolisch) unter antihypertensiver Therapie

• Vorgeschichte von rezidivierten thromboembolischen Ereignissen (> 1 Episode von tiefen Beinvenenthrombosen, peripheren Embolien) während der letzten 2 Jahre

• Schwere Wundheilungsstörung oder Ulzerationen oder Knochenfrakturen

• Schwangere oder stillende Patientinnen

• Jede psychologische, familiäre, soziologische oder geographische Begebenheit, die eine Einhaltung des Studienprotokolls nicht zulässt

• Zusätzliche Karzinomtherapie (Chemotherapie, Bestrahlung, biologische Therapie, Immunotherapie oder hormonale Therapie) während der Studie

• Gleichzeitige Behandlung mit anderen Prüfpräparaten, jeder anderen ausdrücklich verbotenen Medikation während der Studie oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie

• Kontraindikationen gegen die Behandlung mit Irinotecan

• Jede bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie auf chemisch verwandte Arzneimittel zu Capecitabin, Irinotecan oder Bevacizumab

• Akuter oder subakuter Ileus oder chronisch entzündliche Darmerkrankungen

• Bekannter Glucuronidierungs-Defekt (Gilbert-Meulengracht-Syndrom)

• Nicht behandelte Hirnmetastasen

• Bekannte maligne Zweitneoplasie innerhalb der letzten 5 Jahre (ausgenommen eines Basalioms der Haut oder eines Carcinoma in situ der Zervix uteri)

• Bekannter Alkohol- oder Drogenabusus

• Fehlende oder eingeschränkte Geschäftsfähigkeit

Experimenteller Arm

Im experimentellen Behandlungsarm werden die Patienten initial mit Capecitabin plus Bevacizumab behandelt. Bei Diagnosestellung der ersten Progression, kann PFS-1 berechnet werden. Die Behandlungsintensität kann dann erhöht werden durch den Wechsel auf XELIRI plus Bevacizumab. PFS-2 wird für die Patienten definiert, die durch diese Therapie eine Response oder eine „Stable Disease“ erreichen. Sobald eine erneute Progression auftritt, ist PFS-2 erreicht und die Studie endet für die Patienten dieses Behandlungsarms.

Die Behandlung wird bis zur Progression oder bis zum Auftreten von Toxizitäten fortgesetzt. Bei Auftreten einer Progression wird das Schema eskaliert auf  XELIRI und Bevacizumab (wie im Standard-Arm).

Standard Arm

Im Standard Arm erhalten die Patienten XELIRI plus Bevacizumab. Zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression wird PFS-1 definiert und das Ende der Studie ist für diesen Behandlungsarm erreicht.

Eine Deeskalation zu Capecitabin plus Bevacizumab ist nach einer Behandlungsdauer von 6 Monaten erlaubt, es sei denn, das Auftreten von Irinotecan-assoziierten Toxizitäten erfordert eine frühere Deeskalation. Patienten, bei denen eine derartige (nicht progressions- oder toxizitätsbedingte) Deeskalation durchgeführt wurde, können nach Ermessen des behandelnden Arztes bei Hinweisen auf Progression wieder auf die Ausgangstherapie mit XELIRI zurückgenommen werden. Der Zeitpunkt der definitiven Progression unter dieser Therapiestrategie wird als PFS-1evaluiert.

Die Behandlung wird bis zur Progression oder bis zum Auftreten von Toxizitäten fortgesetzt.

BASELINE ERHEBUNGEN

Innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Gabe von Studienmedikation

• Patientenaufklärung und Einwilligung

• Anamnese (inklusive Tumorstatus, vorausgegangene Tumortherapien, vorherige/begleitende Erkrankungen und Begleitmedikation

• Körperliche Untersuchung

• Körpergewicht und Körpergröße

• Vitalzeichen (inklusive Blutdruck und Puls)

• ECOG-Performance-Status

• Lebensqualität EORTC QLQ-C30

• Blutbild und Differentialblutbild

• Serumchemie inklusive Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium), Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure, errechnete Kreatinin-Clearance, LDH, CRP, Gesamtbilirubin, AP, AST, ALT, GGT Gesamteiweiß, Albumin), Quick und PTT

• Tumormarker (CEA, CA19-9)

• Urinanalyse (Protein)

• Schwangerschaftstest (für gebärfähige Frauen)

• EKG

• Echokardiographie

• CT Thorax/Abdomen innerhalb von 4 Wochen vor Registrierung (zur Erhebung der Zielläsionen gemäß den RECIST-Kriterien Version 1.1)

• Skelettszintigraphie/-röntgen (wenn klinisch indiziert)

ERHEBUNGEN WÄHREND DER BEHANDLUNG

An Tag 1 jedes Behandlungszyklus (alle 3 Wochen)

• Anamnese (inklusive Symptome, Toxizitäten und Begleitmedikation)

• Körperliche Untersuchung

• Gewicht

• Vitalzeichen (inklusive Blutdruck und Puls)

• ECOG-Performance-Status

• Blutbild, Differentialblutbild

• Serumchemie (inklusive Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium), Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure errechnete Kreatinin-Clearance, LDH, CRP, Gesamtbilirubin, AP, AST, ALT, GGT Gesamteiweiß, Albumin), Quick und PTT

• Urinanalyse (Protein)

• Tumormarker CEA, CA19-9

ERHEBUNGEN ZUM RESTAGING

Nach jeweils 3 Zyklen

• CT Thorax/Abdomen (zur Erhebung der Zielläsionen gemäß den RECIST-Kriterien Version 1.1)

• Lebensqualität EORTC QLQ-C30

• Serumchemie (inklusive Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium), Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure, errechnete Kreatinin-Clearance, LDH, CRP, Gesamtbilirubin, AP, AST, ALT, GGT, Gesamteiweiß, Albumin), Quick und PTT

• Tumormarker (CEA, CA19-9)

ERHEBUNGEN ZUM STUDIENABSCHLUSS

Sobald wie möglich nach Therapieende

• Anamnese (inklusive Symptome, Toxizitäten und Begleitmedikation

• Körperliche Untersuchung

• Gewicht

• Vitalzeichen (inklusive Blutdruck und Puls)

• ECOG-Performance-Status

• Lebensqualität EORTC QLQ-C30

• Differentialblutbild

• Serumchemie (inklusive Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium), Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure, errechnete Kreatinin-Clearance, LDH, CRP, Gesamtbilirubin, AP, AST, ALT, GGT, Gesamteiweiß, Albumin), Quick und PTT

• Urinanalyse (Protein)

• Tumormarker (CEA, CA19-9)

• CT Thorax/Abdomen (zur Erhebung der Zielläsionen gemäß den RECIST-Kriterien Version 1.1)

• EKG

FOLLOW UP ERHEBUNGEN

Alle 3 Monate für eine minimale Dauer von 36 Monaten nach Randomisation

• Überlebensinformation

• Verlängerte/verzögerte Toxizität (nur beim ersten Follow up)

Das primäre Ziel der Studie ist die Analyse zweier hierarchisch geordneter Hypothesen zur relativen Wirksamkeit und Verträglichkeit. Der primäre Endpunkt bezüglich Effektivität ist die sogenannte Zeit bis zum Versagen der Behandlungsstrategie (time to failure of strategy, TFS; Allegra et al., 2007), d.h. die Zeit bis zur zweiten Progression nach dem Wechsel auf XELIRI + Bevacizumab (soweit möglich) im experimentellen Arm bzw. die Zeit bis zur definitiven Progression unter XELIRI + Bevacizumab im Kontrollarm (unter Zulassung einer eventuellen Wiederaufnahme der Dreier-Kombination nach initialem Ansprechen (CR, PR oder SD), Therapiepause und nachfolgender Progression, soweit dies möglich ist). Bezüglich der therapeutischen Wirksamkeit ist es das Ziel der Studie, die Nicht-Unterlegenheit des experimentellen Arms zu zeigen.

Die primäre Analyse der Toxizität wird konfirmatorisch durchgeführt, wenn (und nur wenn) die Nicht-Unterlegenheit bezüglich TFS nachgewiesen wurde. Dieser hierarchisch geordnete Ansatz erlaubt es, mehr als eine Studienhypothese konfirmativ zu untersuchen, ohne einer Inflation des globalen Fehlers erster Art zu unterliegen.

Als primärer Endpunkt der Verträglichkeit dient ein Toxizitätsscore, definiert als mittlere Anzahl unerwünschter Arzneimittelwirkungen vom NCI CTC Grad 2 – 4 pro Zyklus während des gesamten TFS-Zeitraums. Hierbei werden nur symptomatische Toxizitäten berücksichtigt und keine Ereignisse, die sich lediglich in einer Abnormalität oder Veränderung eines Laborwerts manifestieren.

Bezüglich Toxizität ist es das Ziel der Studie, die Überlegenheit des experimentellen Arms zu zeigen.

1) Baseline: Erhebung des Tumorstatus, vorausgegangene Karzinomtherapien, vorherige/begleitende Erkrankungen und Begleitmedikation

Behandlung: Erhebung von Symptomen, Toxizitäten und Begleitmedikation

Follow up: Erhebung von Überlebensinformation und verlängerter/verzögerter Toxizität (nur beim ersten Follow-up)

2) Erhebung von Blutdruck und Puls

3) Siehe ECOG-Skala

4) Lebensqualität: Analyse alle 9 Wochen

5) Blutbild, Differentialblutbild,

Serum-Chemie inklusive Keatinin, Harnstoff, Harnsäure, errechnete Kreatinin-Clearance, Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium), AST, ALT, GGT, LDH, CRP, AP, Gesamtbilirubin, Gesamteiweiß, Albumin, Quick und PTT

Blutentnahme zur Baseline für translationales Projekt: 10 ml EDTA Blut

6) CEA, CA19-9

7) Für gebärfähige Frauen

8) CT Abdomen/Becken: Erhebung der Zielläsionen gemäß RECIST-Kriterien Version 1.1; zur Baseline innerhalb der letzten 4 Wochen vor Registrierung,

Schädel-CT: Bei Verdacht auf/bekannten Hirnmetastasen

9) Bei Verdacht auf Knochenmetastasen