Medizinische Klinik und Poliklinik II – Großhadern

Direktor

Prof. Dr. B. Göke

Oberarzt

Prof. Dr. K. Parhofer

Facharzt für Innere Medizin

Dr. E. Gallmeier

Fachärztin für Innere Medizin

Frau Dr. C. Kubisch

Medizinische Klinik – Innenstadt

Bereich Gastroenterologie

Internetauftritt: Medizinische Klinik Innenstadt - Bereich Gastroenterologie

Leiter

PD Dr. V. Gülberg

Entzündliche Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse

Entzündliche Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (akute und chronische Pankreatitis) stehen seit Jahren im Zentrum des wissenschaftlichen Interesses von Arbeitsgruppen der Medizinischen Klinik II. Hierfür bietet die Klinik eine interdisziplinäre Spezialsprechstunde für Patienten mit chronischer Pankreatitis und anderen Pankreaserkrankungen an (Freitags 8:00 - 12:00 Uhr). Zusätzlich werden grundlagenorientierte Projekte zur Erforschung der Ursachen von Bauchspeicheldrüsenerkrankungen in der Medizinischen Klinik II durchgeführt.

Translationale Forschungsansätze zur Pankreatitis

I. Endoplasmatischer Retikulum-Stress bei der akuten und chronischen Pankreatitis:

Aus Genexpressionsstudien ist bekannt, dass bei der akuten als auch der chronisch wiederkehrenden Bauchspeicheldrüsenentzündung verschiedene Gene des Endoplasmatischen Retikulum, dem Ort der Eiweißfaltung innerhalb der Zelle, reguliert werden. Möglicherweise kommt es bei der Pankreatitis zu einer überstürzten und daher fehlerhaften Eiweißfaltung in der Bauchspeicheldrüse. Ziel der grundlagenwissenschaftlichen Arbeit ist es, den Prozess der Eiweißfaltung zu optimieren und Fehler zu korrigieren. Damit soll es möglich werden, Patienten mit chronischer oder heriditärer, vererbter Pankreatitis vor weiteren Krankheitsschüben zu schützen, Krankheitsschübe zu lindern und Kliniksaufenthalte bei akuter Entzündung der Bauchspeicheldrüse zu reduzieren oder abzukürzen.

II. Endoplasmatisches Retikulum bei der hereditären Pankreatitis:

Es gibt Patientenfamilien, bei denen mehrere Mitglieder verschiedener Generationen von einer chronischen Bauchspeicheldrüsenentzündung betroffen sind. Neben wiederkehrenden Bauchspeicheldrüsenentzündungen, ist das Risiko der Entwicklung eines Pankreastumors bei den Betroffenen deutlich erhöht gegenüber der Normalbevölkerung. Ziel dieses grundlagenwissenschaftlichen Projekts ist es, neue Gene in Zusammenhang mit der Funktion der Eiweißfaltung im Endoplasmatischen Retikulum zu identifizieren, die fehlerhaft vererbt werden und die Ursache der wiederkehrenden Pankreatitis sind. Zukünftig können sich daraus Gentherapien für betroffene Patienten entwickeln.

Studien bei chronischer Pankreatitis

Als Studienzentrum nehmen wir an verschiedenen Studien teil. Aktuell werden Patienten u.a. in die EUROPAC-2-Studie (Doppelt verblindete, randomisierte und kontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Antox(vers) 1.2 und MGCT (Magnesium) bei der Behandlung von hereditärer und idiopathischer chronischer Pankreatitis) sowie in die PAGASTE (prospektive, randomisierte, einfach verblindete Studie zur Validierung des Effektes der endoskopischen Stentimplantation und Drainage bei Patienten mit chronischer Pankreatitis und Pankreasgangstenose) eingeschlossen.

Studien bei akuter Pankreatitis

Für Patienten mit einer akuten Pankreatitis oder immer wiederkehrenden Schüben einer akuten Pankreatitis sollte immer die auslösende Ursache geklärt werden. Mit Hilfe modernster endoskopischer Ultraschallgeräte können kleinste Gallengangssteine sowie Organveränderungen bis hin zu kleinen Tumoren als Auslöser identifiziert werden. In gewissen Fällen kann eine Spezialdiagnostik mit Messung des Schließmuskeldruckes am Ausführungsgang von Bauchspeicheldrüse und/oder Gallengang (SOD-Manometrie) sinnvoll sein. Bei erhöhtem Druck in den Schließmuskeln kann das endoskopische Aufschneiden der Schließmuskel (Papillotomie) zum Ende der Schübe führen.

Komplikationen der Pankreatitis

Bei Komplikationen der Pankreatitis, wie zum Beispiel Zysten- oder Steinbildung kann die endoskopische Therapie mit endosonografisch gezielter Zystenpunktion oder endoskopischer Steinentfernung mittels ERCP durchgeführt werden.

Stoffwechselstörungen bei Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse

Die Bauchspeicheldrüse ist von entscheidender Bedeutung für die Regulation des menschlichen Stoffwechsels. Ein weiterer wesentlicher Schwerpunkt des Zentrums liegt deshalb in der Therapie der mannigfaltigen Stoffwechselstörungen wie Diabetes mellitus und Verdauungsstörungen durch einen Funktionsausfall der Bauchspeicheldrüse (exokrine Pankreasinsuffizienz), die sehr häufig als erstes Symptom oder als Spätfolge von Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse auftreten.

Pankreaskarzinome

Frühzeitige Diagnose unter Einsatz der Endosonographie

Pankreaskarzinome haben nach wie vor nur eine eingeschränkte Prognose. Umso wichtiger ist es, eine frühzeitige Diagnose zu erreichen und die Patienten optimalen modernen Therapiestrategien zuzuführen und diese in Studien zu testen. Risikogruppen wie z.B. Patienten mit einer hereditären Pankreatitis oder Angehörige von Patienten mit familiärem Pankreaskarzinom können in unserem Zentrum überwacht werden. Die Diagnosestellung ist bei nicht direkt operablen Patienten sehr gut über eine endoskopische Ultraschalluntersuchung mit Feinnadelpunktion möglich.

Gallengangsdrainage durch Stentimplantation

Therapeutisch ist insbesondere die endoskopische Gallengangsdrainage bei Patienten mit Galleabflußstörung (Gelbsucht/Ikterus) wichtig, da bei gestörtem Galleabfluß die Chemotherapie nicht möglich ist. Derzeit werden Stents mit neuartigen Materialen in Studien untersucht, wobei im Einzelfall entschieden werden muss, inwiefern Patienten in die Studie aufgenommen werden können.

Translationale Forschungsansätze beim Pankreaskarzinom

I. Etablierung neuer Schreening-Verfahren für individualisierte Therapieansätze im Pankreaskarzinom:

Ca. 10% der Pankreaskarzinome weisen Mutationen in Fanconi-Anämie-Genen mit konsekutiver Inaktivierung des Fanconi-Anämie-Signalweges auf. Zahlreiche präklinische Studien lassen bei diesen Patienten ein deutlich besseres Ansprechen auf eine Therapie mit DNA-quervernetzenden Chemotherapeutika (z.B. Melphalan, Carboplatin, Mitomycin-C) erwarten. Derzeit wird interdisziplinär an der Etablierung klinisch durchführbarer Screeningverfahren zur Detektion dieser Defekte in humanem Pankreaskarzinomgewebe (gezielte Feinnadel-Biopsate und Operationspräparate) geforscht mit dem Ziel, geeignete Patienten-Subpopulationen zu identifizieren und diese einer tumorgenotyp-basierten, individualisierten Therapie zuzuführen.

II. Identifikation neuer, klinisch relevanter Marker für das Pankreaskarzinom:

Zur Identifikation neuer Tumormarker für das Pankreaskarzinom, sowie neuer prognostischer Marker und insbesondere auch neuer prädiktiver Marker für das Therapieansprechen individueller Patienten wurde in einem interdisziplinären Ansatz eine kontinuierlich wachsende Pankreaskarzinom-Gewebebank (DNA, RNA, Protein, Tissue Microarrays) mit dazugehöriger Datenbank klinischer Verläufe etabliert.

III. Generierung tumorstammzellangereicherter Pankreaskarzinom-Zelllinien:

Die Identifikation und Charakterisierung sogenannter Tumorstammzellen als putativ chemoresistente, tumor-regenerierende zelluläre Subpopulation stellt inzwischen auch in soliden Tumoren wie dem Pankreaskarzinom einen wichtigen und hochaktuellen Fokus translationaler Forschungsanstrengungen dar. Als Voraussetzung für innovative Grundlagen- und translationale Forschungsansätze wurde in der Medizinischen Klinik II inzwischen eine Sammlung niedrig-passagierter und Tumorstammzell-angereichterter Pankreaskarzinom-Zelllinien zur interdisziplinären Distribution innerhalb des Pankreaszentrums generiert.

IV. Generierung humaner Genknockout-Pankreaskarzinomzelllinien an der Medizinischen Klinik II:

Der Gen-Knockout wird allgemein als Goldstandard zur definitiven Charakterisierung einzelnder Gene angesehen. Allerdings sind die gängigen murinen Knockout-Modelle zur Erarbeitung pharmakogenetischer Therapieansätze in humanen Tumoren aufgrund der häufig mangelhaften Übertragbarkeit für gewisse wissenschaftliche Fragestellungen suboptimal. Einen Ansatz, der dieses Problem umgeht, stellt das bislang in nur wenigen Laboren etablierte Somatic Cell Gene Targeting zur Herstellung isogener, humaner Pankreaskarzinom-Knockout-Zelllinien mit definierten Defekten einzelner tumorrelevanter Gene dar. Der nur hierdurch mögliche direkte Vergleich physiologischer Genfunktion mit kompletter Genausschaltung in Tumoren ermöglicht erstmals definitive Analysen zur Funktion einzelner Gene im zur Untersuchung pharmakogenetischer Angriffspunkte in Pankreaskarzinomen wohl relevantesten Modell, nämlich humanen Pankresakarzinomzellen. Insbesondere eignet sich dieses System auch ausgezeichnet für in der Medizinischen Klinik II geplante Hochdurchsatzstudien wie z.B. das Screening kompletter Compound-Libraries zur Identifikation neuer Substanzen für individualisierte Therapieansätze.