R2: Gliedergürtel-Muskeldystrophien LGMD1
Kartierung und Identifikation von Genen für autosomal dominante Gliedergürtel-Muskeldystrophien LGMD1
Ziel der ersten Förderperiode war die Charakterisierung des Phänotyps sowie die Aufklärung der molekularen Pathogenese von autosomal dominant vererbten Gliedergürtel-Muskeldystrophien (LGMD1). Dazu führten wir klinische, morphologische und genetische Untersuchungen von Mitgliedern informativer LGMD1-Familien durch. Es gelang uns, Mutationen im Filamin C Gen (FLNC) als Ursache einer myofibrillären Myopathie (MFM) mit klinischen Zeichen einer LGMD zu identifizieren.
Im Laufe des Projektes werden zum einen die erfolgreichen Studien der ersten Förderperiode hinsichtlich primärer Filamin C-Myopathien fortgesetzt. Es werden Screenings sporadischer MFM-Patienten und MFM-Familien auf Mutationen im FLNC durchgeführt, um den klinischen Phänotyp sowie die histopathologischen und ultrastrukturellen Auswirkungen weiter zu charakterisieren. Zudem wird durch verschiedene biochemische, biophysikalische und Transfektionsexperimente die molekulare Pathophysiologie des Filamin C-Defekts erforscht. Diese Studien sollen dazu beitragen, die Ursache der abnormen Aggregationen von Proteinen bei Filaminopathien aufzuklären, die zu einer Auflösung der Myofibrillen und Destabilisierung der Muskelzellmembran führen.
Ein weiteres Ziel des Projekts ist die Erfassung der klinischen und histopathologischen Veränderungen sowie die Identifizierung ursächlicher Gendefekte in weiteren informativen deutschen LGMD- und MFM-Familien. Zunächst sollen der klinische Phänotyp und eine mögliche Multisystembeteilung (z.B. Herz, peripheres Nervensystem, Auge) untersucht und im Anschluss genetische Kopplungs-Analysen durchgeführt werden. Pathologische Veränderungen der Skelettmuskulatur sollen durch histologische, immunhistochemische und ultrastrukturelle Studien untersucht werden. Die Ergebnisse sollen zur Aufklärung der komplexen molekularen Pathogenese in LGMD und MFM beitragen und das diagnostische Repertoire bei diesen erblichen Muskelerkrankungen erweitern.
Die Schwerpunkte des Teilprojekts liegen einerseits in der Charakterisierung des Phänotyps, der Aufklärung der molekularen Pathophysiologie, der Bestimmung der Prävalenz und der Untersuchung von Phänotyp-Genotyp-Korrelationen bei primären Filamin C-Myopathien. Darüber hinaus sollen bei weiteren Familien mit autosomal dominant vererbten Gliedergürtel-Muskeldystrophien die klinischen und histopathologischen Auffälligkeiten charakterisiert und der ursächliche Gendefekt aufgeklärt werden.
Ansprechpartner
Projektleitung:
Prof. Dr. Matthias Vorgerd (Koordination)
Dr. Peter van der Ven
Prof. Dr. Maggie Walter M.A.
Prof. Dr. Angela Hübner
