R11: Envelopathien
Die zelluläre Funktion von Emerin und Lamin A/C in der Pathophysiologie der Emery-Dreyfuss-Muskeldystrophie
Emery-Dreifuss Muskeldystrophie (EDMD) ist eine erbliche, progressive Myopathie, die durch eine Trias von Symptomen gekennzeichnet ist: (a) progressive Schwäche und Schwund der Skelettmuskulatur, (b) Reizleitungsstörungen des Herzens und/oder Kardiomyopathie, und (c) frühe Kontrakturen der großen Gelenke. EDMD wird verursacht durch Mutationen in den Proteinen Emerin oder Lamin A/C und ist das erste Beispiel einer menschlichen Erbkrankheit, die durch Proteinkomponenten der Zellkernhülle verursacht wird. Ziel des Projekts ist es, die genauere zelluläre Funktion von Emerin und Lamin A/C zu verstehen. Am Beispiel dieser Kernhüllenproteine Emerin und Lamin A/C wollen wir die gewebespezifischen Konsequenzen von Mutationen in ubiquitär exprimierten Proteinen verstehen, deren Defekte degenerative Erkrankungen auslösen. Damit wollen wir letztendlich dazu beitragen, die molekularen Ursachen der gewebe-spezifischen Pathologie aufzuklären. Diese Fragestellung untersuchen wir an kultivierten Zellen von Patienten mit natürlichen Mutationen, aber auch in tierischen Modellsystemen. Neben Zellkulturen, in denen die Genaktivität gezielt beeinflusst werden kann (z.B. HeLa, C2C12 Mausmyoblasten), wird die zelluläre Funktion von Emerin und Lamin A/C in vivo und in vitro in Xenopus leavis untersucht.
Wir vermuten, dass durch Lamin A/C Mutationen die Interaktionen zwischen Kernhüllen- und Kern-Proteinen gestört werden. Dies könnte eine Veränderung der Chromatinstruktur und dadurch eine variierte zelltypische Genexpression auslösen. Diese Abweichung der Genexpression könnte eine gewebe-spezifische Pathologie zur Folge haben.
Wir haben folgende Projektziele: (a) Auswirkungen von Emerin und Lamin A/C Mutationen auf die Verteilung und Aktivität von nukleären Proteinen, die bei der RNA Polymerase II-abhängigen Transkription (transkriptions-relevanten Proteine) und bei der Organisation der Chromatinstruktur (chromatin-bindende Proteine) beteiligt sind; (b) Vergleichende Analyse der Chromosomen-Anordnung („chromosome territories“), der Genomstabilität und der Genexpression zwischen Zellen mit Mutationen und Kontrollzellen; (c) Rolle von Emerin, Lamin A/C und MAN1 bei der Kernbildung und der Architektur des Zellkerns. Die Experimente werden in einer Kollaboration zwischen dem Lehrstuhl für Zell- und Entwicklungsbiologie und dem Institut für Humangenetik der Universität Würzburg durchgeführt.
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