Zelluläre Immunität in der chronischen HIV-Infektionen

Beschreibung:

Die Infektion mit HIV-1 ist ein globales Problem, das nur durch die Entwicklung einer Impfung zu lösen sein wird. Hierfür muss klar sein, welche Komponenten des Immunsystems zur Kontrolle der Virämie beitragen. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der zellulären Immunität, insbesondere den HIV-spezifischen CD8- und CD4-T-Zellantworten, in der chronischen Phase der Infektion.

Virus-spezifische CD8-T-Zellantworten werden als besonders effektiv im Kampf gegen HIV angesehen. Es ist bekannt, dass auch in der chronischen Infektion eine breite und starke CD8-T-Zellantwort existiert, gemessen an der antigen-spezifischen Interferon-gamma-Produktion. Jedoch wurde bisher kein Unterschied dieser zwischen Controllers (Patienten, die die Virämie ohne antiretrovirale Therapie kontrollieren) und Progressors (Patienten, die in der Erkrankung fortschreiten) gefunden. Funktionelle und phänotypische Defekte der CD8-T-Zellantwort im späten Stadium der Infektion werden als Ursache für deren Ineffektivität diskutiert. In unserem ersten Projekt beschäftigen wir uns deswegen damit, dies näher zu beleuchten, indem wir HIV-spezifische CD8-T-Zellen von Controllers und Progressors vergleichen. Wir untersuchen zusätzliche Effektorfunktionen wie die antigen-spezifische Produktion von Tumornekrosefaktor-alpha, Interleukin-2, Perforin und Granzym B. Darüber hinaus untersuchen wir den Aktivierungszustand der Zellen, deren Proliferationsfähigkeit und die Expression von Apoptosemarkern. Diese Studien sollen dazu beitragen, Ursachen zu finden, die das unterschiedliche Vermögen, die Viruslast zu kontrollieren, erklären können.

In den letzten Jahren wurde auch der HIV-spezifischen CD4-T-Zellantwort immer mehr Aufmerksamkeit gewidmet, da sie eine wichtige Helferfunktion sowohl für CD8-T-Zellen als auch für B-Lymphozyten und damit für die humorale Immunantwort darstellt. Mit sinkender Helferzellzahl geht auch die virus-spezifische CD4-T-Zellantwort verloren. In einem weiteren Projekt definieren wir das Ausmaß dieser Immunantwort von Patienten in der chronischen Infektion. Insbesondere untersuchen wir auch solche, die weit fortgeschritten sind in der Erkrankung, also hohe Viruslasten und niedrige Helferzellzahlen haben. Bisher ist nicht bekannt, ob letzt genannte Patienten überhaupt noch HIV-spezifische CD4-T-Zellantworten haben.

Virale „Escape“-Mutationen sind der best untersuchte Mechanismus, mit dem HIV Druck von außen entgeht. Dies ist bekannt für die antiretrovirale Medikation als auch für CD8-T-Zellepitope. So ist ein weiteres Ziel unserer Studien, ob im HIV-Genom „Escape“-Mutationen auf virus-spezifische CD4-T-Zellantworten entstehen und das Virus so auch diesem Arm des Immunsystems entgeht.

Die hochaktive, antiretrovirale Therapie (HAART) stellt eine effektive Behandlungsmöglichkeit der fortgeschrittenen HIV-Infektion dar. Ein Problem dabei ist, dass es trotz der Kombination von mindestens drei Substanzen zur Entwicklung von viralen Resistenzmutationen kommen kann. Das ist eine gravierende Limitierung dieser Therapie. Gäbe es im Bereich der Medikamentenmutationen auch CD8-T-Zellantworten, könnte man sich eine synergistische Wirkung dieser beiden Angriffspunkte vorstellen. Evtl. könnte man dies auch im Rahmen von Immuntherapien nutzen. Unser letztes Projekt beschäftigt sich deswegen damit, CD8-T-Zellepitope im Bereich von Pol (Protease und reverse Transkriptase) zu definieren und Überlappungen mit Resistenzmutationen der antiretroviralen Medikamente zu suchen. Studien zu Interaktionen dieser beiden sollen folgen. Über eine Immuntherapie könnte so eine länger anhaltende Kontrolle der Virämie erreicht werden.