T-Zell-rekrutierende Therapieverfahren haben die Krebstherapie revolutioniert. Checkpoint-blockierende Antikörper lösen die Bremse des Immunsystems und reaktivieren patienteneigene T-Zellen. Seit 2011 sind zahlreiche solcher Antikörper, die T-Zell-hemmende Moleküle wie PD-L1, PD-1 und CLTA-4 blockieren, für die Therapie von hämatologischen und onkologischen Erkrankungen zugelassen worden. Für diese bahnbrechenden Entwicklungen erhielten der Amerikaner James Allison und der Japaner Hanja Tasuka 2018 den Nobelpreis der Medizin.
Allerdings sprechen einige Krebserkrankungen auf diese Therapie nicht an, sodass alternative Strategien entwickelt wurden, um das Immunsystem für die Bekämpfung von Krebs zu mobilisieren. Diese basieren zum einem auf T-Zell-rekrutierenden Antikörpern (die T-Zellen direkt aktivieren) und zum anderen auf genetisch veränderten, patienteneigenen T-Zellen, die dem Patienten als einmalige Infusion verabreicht werden. Im Einzelnen wurden in den letzten Jahren die folgenden neuen immuntherapeutischen Plattformen für die Behandlung von verschiedenen hämatologischen Erkrankungen entwickelt und zugelassen:
- Checkpoint-blockierende Antikörper (CP) blockieren T-Zell-inhibierende Moleküle auf Tumorzellen und reaktivieren somit die patienteneigene Immunantwort. Im Bereich der Hämatologie wurden die Antikörper Pembrolizumab und Nivolumab (beide gegen PD-1 gerichtet) für die Therapie des fortgeschrittenen Hodgkin Lymphoms zugelassen.
- T-Zell-rekrutierende Antikörper (sog. Bispecific T cell engager, BiTE®) fungieren als Brücken- oder Adapter-Moleküle zwischen Patienten-eigenen T-Zellen und Krebszellen. Diese Bindung führt zur Aktivierung der T-Zellen, die folglich Krebszellen zerstören können. Blinatumomab (Blincyto®) ist bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (> 1 Jahr) für die refraktäre/rezidivierte Philadelphia-Chromosom negative B-Vorläufer-ALL zugelassen.
- CAR T-Zellen (Chimeric Antigen Receptor T-Zellen) sind patienteneigene T-Zellen, die im Labor so gentechnisch verändert wurden, dass sie die eigenen Krebszellen erkennen können. Dies erfolgt zunächst durch eine Abnahme von patienteneigenen T-Zellen, die mit einem Rezeptor ausgestattet (Chimärer Antigenrezeptor, CAR) und über 2 -4 Wochen im Labor vermehrt werden. Diese patienteneigenen CAR-T Zellen können jetzt die Krebszellen nach einem Schlüssel-Schloss-Prinzip erkennen. CAR T-Zellen wie Tisagenlecleucel (Kymriah®) und Axicabtagene Ciloleucel (Yescarta®) sind zugelassen für Patienten mit rezidivierten/refraktären diffus-großzelligen B-Zell-Lymphomen nach Versagen von mindestens zwei vorherigen Therapien. Patienten mit B-Vorläufer-ALL können bis zu einem Alter von 25 Jahren nach Versagen von mindestens zwei vorherigen Therapien ebenfalls mit Kymriah® behandelt werden, während die Zulassung von Yescarta® auch für Patienten mit primär mediastinalem B-Zell-Lymphom gilt (ebenfalls nach Versagen von mindestens zwei Vortherapien).
Sowohl Checkpoint-blockierende Antikörper als auch T-Zell-rekrutierende Antikörper und CAR T Zellen können mit schweren, in der Regel vorübergehenden Nebenwirkungen verbunden sein. Eine frühzeitige Behandlung dieser Nebenwirkungen durch erfahrene Ärzte und geschultes Pflegepersonal ist notwendig, um schwere Komplikationen zu verhindern.
An der Medizinischen Klinik und Poliklinik III haben wir deshalb eine interdisziplinäre ImmunoTaskForceLMU gegründet, die sich speziell um Patienten kümmert, die BiTEs oder andere T- und NK-Zell-rekrutierende Antikörper oder CAR T-Zellen erhalten. Die Betreuung durch die ImmunoTaskForceLMU gewährleistet, dass diese Patienten rund um die Uhr optimal betreut werden und die höchste Wirksamkeit der Therapie erreicht wird.
Das Team setzt sich zusammen aus Kollegen der Hämatologie und Onkologie, der Intermediate care, der Intensivmedizin, der Infektiologie, der Neurologie, der Neuroradiologie, der Psychoonkologie und einem Team aus translational tätigen Immunologen. Dem erweiterten Team gehören zusätzlich Kollegen der Abteilung für Transfusionsmedizin (ATMZH), der Apotheke und der Verwaltung an. Die Sicherheit und das Wohlbefinden der Patienten unter Therapie mit den neuen Therapieverfahren ist das wichtigste Ziel der ImmunoTaskForceLMU. Die engmaschige Begleitung der Patienten erlaubt ein optimales stationäres und ambulantes Management. Unsere Klinik hat bereits erfolgreich die Qualifizierungsschritte für die Gabe von CAR T Zellen der Firmen Novartis und Kite/Gilead durchlaufen. Entsprechend erfolgt an unserem Zentrum die Gabe von Kymriah und Yescarta entsprechend der Zulassung für Patienten mit rezidivierter/refraktärer ALL (bis zum Alter von 25 Jahren), aggressiven Lymphomen (DLBCL) und primär mediastinalen B-Zelllymphomen. Zusätzlich werden an unserem Zentrum Checkpoint-blockierende Antikörper, BiTE-Antikörper und CAR-T Zellen innerhalb von Studien in unterschiedlichen Entitäten und zu unterschiedlichen Zeitpunkten im Verlauf der Erkrankung geprüft.
Der rasante Fortschritt in den zur Anwendung kommenden Technologien lassen eine schnelle Entwicklung von immuntherapeutischen Plattformen mit höherer Sicherheit und stärkerer Effektivität für ein größeres Spektrum von Krebserkrankungen erwarten. Die ImmunoTaskForceLMU ist in die Weiterentwicklung dieser neuen Therapieoptionen wissenschaftlich eingebunden. Außerdem arbeiten wir federführend an der Etablierung von Standards im Patientenmanagement, um Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie kontinuierlich zu verbessern. Dies beinhaltet regelmäßige interne und externe Fortbildungen und Schulungen von Kollegen und Mitarbeitern im Hause ebenso wie im Rahmen von nationalen und internationalen Kongressen.
Ansprechpartner für eine Therapie mit CARs, BiTEs & Checkpoint-blockierenden Antikörpern in der Medizinischen Klinik und Poliklinik III sind:
Univ.-Prof. Dr. M. Subklewe
089 4400-73133
marion.subklewe@med.uni-muenchen.de
Dr. C. Schmidt
089 4400-77907
Christian_Schmidt@med.uni-muenchen.de
Dr. V. Bücklein
089 4400-73041
veit.buecklein@med.uni-muenchen.de
Anfragen zur Behandlung mit CAR T-Zellen
Anfragen zur Behandlung mit CAR T-Zellen (für Patienten und Zuweiser) richten Sie bitte an CART@med.uni-muenchen.de
