Fachinformationen

Sehr geehrte Kolleginnen und Kollegen,

in Folgendem haben wir in Form eines Übersichtsbeitrags nähere Hintergrundinformationen zur DEMAND-Studie für Sie zusammengetragen. Für HCC-Experten sowie Kollegen aus Wissenschaft und Forschung möchten wir auf die entsprechende Veröffentlichung unserer Arbeitsgruppe verweisen: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31611301

Die Zahl der Todesfälle durch Leberkrebs nimmt weltweit zu, die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms (HCC) in Deutschland hingegen ist über die letzten 20 Jahren stabil geblieben. Darüber hinaus hat sich die Prognose des HCCs in Deutschland deutlich verbessert, was vor allem auf die Umsetzung von Früherkennungs-Richtlinien zurückzuführen ist. Diese ermöglichen es einem immer größer werdenden Anteil von Patienten für eine lokale oder chirurgische kurative Behandlung in Frage zu kommen. Die jüngsten Entwicklungen in der systemischen Therapie des HCCs eröffnen neue und vielversprechende therapeutische Perspektiven. Dies lässt hoffen, dass sich das Patienten-Outcome bei fortgeschrittenen Krankheitsstadien in den nächsten Jahren verbessern wird.

Sorafenib war in den letzten 10 Jahren der Goldstandard der systemischen HCC-Therapie. Nach der Zulassung von Lenvatinib, Regorafenib, Cabozantinib und Ramucirumab ist die Anzahl der für die Behandlung des fortgeschrittenen HCCs verfügbaren Substanzen rapide gestiegen. Gleichzeitig wurden Immun-Checkpoint-Inhibitoren (CPI), eine in vielen Tumorentitäten etablierte Behandlungsoption, in die HCC-Behandlung eingeführt. Nivolumab und Pembrolizumab erhielten in den USA auf der Grundlage vielversprechender Ergebnisse von Phase-2-Studien eine beschleunigte Zulassung und schufen damit die Voraussetzungen für eine umfassende klinische Erforschung von Immuntherapien bei der Behandlung des HCCs. Die kürzlich vorgestellten Ergebnisse vielversprechender Studien (beispielsweise Imbrave150, Checkmate 040) weisen darauf hin, dass eine Kombination zweier CPIs oder aus CPI und Kinaseinhibitoren bzw. VEGF-Antagonisten die Effekte der immunmodulatorischen Behandlung weiter verstärken kann.

Das Aufkommen von CPI in der schnell wachsenden Landschaft der systemischen Behandlung des HCCs könnte sich nicht nur auf die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Krankheitsstadium auswirken, da eine zunehmende Anzahl klinischer Studien mit CPI in praktisch jedem HCC-Stadium durchgeführt wird, sowohl im neo-adjuvanten, als auch im adjuvanten Setting. Die aussichtsvollen Ergebnisse der Kombinationsbehandlung stellen die Rolle der etablierten Therapien in Frage, insbesondere die Chemoembolisation (TACE) als einzige Standardoption für Patienten mit intermediärem HCC. Weitere Studien akzentuieren die Limitationen der TACE. Zum einen ist das gemessene mediane Überleben bei Patienten unter TACE-Behandlung innerhalb der strengen Einschlusskriterien klinischer Studien häufig höher als im klinischen Alltag. Zum anderen verursachen wiederholte TACE-Behandlungen auch Schäden am restlichen Leberparenchym. Da die Leberfunktion einen großen Einfluss auf das Überleben bei HCC Patienten hat, kann die TACE teilweise unnötig oder sogar schädlich in „Non-Respondern“ sein. Mit den besseren Ergebnissen der systemischen Behandlung durch die CPI-basierte Therapie könnte eine Redefinierung der Rolle der TACE nötig sein. So könnte die TACE beispielsweise effektiv eingesetzt werden bei der Behandlung von Läsionen, die nicht auf eine Systemtherapie ansprechen (analog zum Konzept der TACTICS-Studie). Außerdem könnte die TACE die Wirkung der Immuntherapie verstärken durch Freisetzung tumorspezifischer Antigene (sog. abscopaler Effekt). Eine frühe Initiierung von CPI vor TACE hält die Tumorgefäße offen für die Wirkstoffabgabe und Invasion durch zirkulierende Lymphozyten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine Kombination aus CPI und TACE eine sinnvolle Option sein kann. Die DEMAND-Studie basiert auf diesen Überlegungen. Es handelt sich um eine offene, randomisierte, nicht-vergleichende, multizentrische Phase-II Studie mit zwei Armen. Patienten, die an HCC im Stadium BCLC B erkrankt sind und die einen Child Pugh-Score A oder B7 haben, werden in einem 1:1 Verhältnis randomisiert, um die Wirksamkeit, Lebensqualität und Sicherheit von entweder Upfront- Atezo/Bev gefolgt von selektiver transarterieller Chemoembolisation von progredienten Läsionen bei Bedarf (sdTACE) (Arm A) oder von Atezo/Bev und initial synchroner Behandlung mit TACE im Zyklus 1 (Arm B) zu untersuchen. Radiofrequenzablation (RFA) und Mikrowellenablation (MWA) dürfen als Alternative zur TACE benutzt werden, die nicht angemessen selektiv zielgerichtet mit TACE behandelt werden können oder als einmalige zusätzliche Behandlung von vorbehandelten progressiven Läsionen.

Der primäre Endpunkt ist die Überlebensrate nach 24 Monaten. Die Überlebensrate nach 24 Monaten in Arm A sowie in Arm B wird unabhängig voneinander mit historischen Daten verglichen. Die Behandlung mit Atezo/Bev in Arm A und Arm B wird bis zu einer Höchstdauer von 24 Monaten solange fortgeführt bis die Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes keinen weiteren klinischen Nutzen von dieser haben oder nicht akzeptable Nebenwirkungen auftreten. Die Patienten werden hinsichtlich des Überlebens und – falls zutreffend – nachfolgender Krebsbehandlungen nachbeobachtet für die Dauer von einem Jahr nach der letzten Verabreichung von Atezo/Bev oder aber für einen Zeitraum nach letzter Gabe von Atezo/Bev, der 24 Monaten nach Randomisierung endet, je nachdem welcher Zeitraum später endet. Die Studie wird in der folgenden Graphik schematisch veranschaulicht:

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Studienendpunkte

Primäres Studienziel

Bewertung der Wirksamkeit von Upfront- Atezolizumab/Bevacizumab (Atezo/Bev) gefolgt von selektiver transarterieller Chemoembolisation (sdTACE) bei Bedarf und von initial synchroner Behandlung mit TACE und Atezo/Bev bei der Behandlung von nicht resektablen HCC-Patienten

Dazugehöriger primärer Endpunkt: Überlebensrate nach 24 Monaten

Sekundäre Studienziele

Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Lebensqualität einer Behandlung mit Atezo/Bev in Kombination mit TACE

Dazugehörige sekundäre Endpunkte:

Wirksamkeit

  • Gesamtüberleben (OS)
  • Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Objektive Ansprechrate (ORR)
  • Vollständige Ansprechrate (CRR)
  • Krankheitskontrollrate (DCR)
  • Zeit bis zur Verschlechterung der Leberfunktion, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur Verschlechterung des CTCAE Grades im Vergleich mit Baseline und fortbestehend für ≥ 30 Tage für einen der folgenden Parameter: Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT), Gesamtbilirubin, Albumin und International Normalized Ratio (INR); gesondert für Patienten in Arm A und Arm B
  • Zeitdauer bis zur lokal nicht mehr behandelbaren Progression (TTuP), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Eintreten eines der folgenden Zustände: Progression, welche nach der letzten Staging-Untersuchung die gezielte Behandlung von mehr als drei bereits vorbehandelten Läsionen erfordern würde, Progression auf Grund von diffusem Tumorwachstum, Auftreten eines Gefäßeinbruchs, Auftreten von extrahepatischer Tumorausbreitung, Verschlechterung der Leberfunktion auf einen Child-Pugh Score von 8 oder höher als 8
  • Zeitdauer bis zum Fortschreiten zum nächsten Tumorstadium, definiert als Zeit von Randomisierung bis zum Fortschreiten der Krankheit zu BCLC C
  • Dauer bis zur ersten TACE (nur in Arm A)

 

Ansprechen und Progression werden nach RECIST 1.1 durch den Prüfarzt bestimmt.

Lebensqualität

  • Lebensqualität bewertet mit EORTC QLQ-C30- und EORTC QLQ-HCC18-Fragenbögen

Sicherheit

  • Typ, Häufigkeit und Schwere von unerwünschten Ereignissen, Schwere bewertet gemäß NCI CTCAE v5.0

Explorative Studienziele

  • Bewertung der Wirksamkeit in einem zentralen Review

Dazugehörige explorative Endpunkte:

  • PFS
  • ORR
  • CRR
  • DCR

 

Ansprechen und Progression werden im zentralen Review gemäß RECIST 1.1 und gemäß mRECIST bestimmt.

Für weitere Informationen zur Studie, beispielsweise den Ein- und Ausschlusskriterien, konsultieren Sie bitte clinicaltrials.gov. Bei allen weiteren Fragen können Sie sich gerne an das Team der Ambulanz für Gastrointestinale- und Lebertumoren wenden unter angegebenen Kontaktdaten.

  Verantwortlich für den Inhalt: Prof. Dr. med Enrico De Toni
 

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