Molekulare Onkologie

Die zellulären Reaktionen auf ionisierende Strahlung sind komplex und umfassen eine Vielzahl von biologischen Prozessen, wie DNA-Reparatur, Zellzyklus-Arrest und Zelltod. Uns interessiert dabei die Induktion des Zelltods. Wir beschäftigen uns mit den molekularen Mechanismen der beiden extremen Zelltodformen Apoptose und Nekrose und ihrem Einfluss auf das Immunsystem.

Da Resistenzen gegenüber ionisierender Strahlung oft die angestrebte lokale Tumorkontrolle und damit die Heilungschancen durch Strahlentherapie limitieren, versuchen wir mit unserer Arbeit zu einem besseren Verständnis der molekularen Mechanismen des Zelltods und deren Modulation durch pharmakologische Substanzen beizutragen. Ein genaueres Verständnis der molekularen Signaltransduktionsprozesse ist eine essentielle Vorraussetzung für die Entwicklung neuer, zielgerichteter Therapien. Insbesondere die Identifizierung neuer Zielmoleküle und zugehöriger pharmakologischer Modulatoren ist im Hinblick auf Ihren zukünftigen Einsatz in Kombination mit der Strahlentherapie von besonderem Interesse, da sie sensitivierend bzw. Resistenz durchbrechend wirken können. Dadurch vergrößern sie zum einen die Heilungschancen, zum anderen erlauben sie Strahlendosis-Reduzierungen, die mit einer Verringerung der Nebenwirkungen einhergehen.

Ein zweiter Schwerpunkt unserer Arbeit ist die Interaktion von sterbenden Zellen mit dem angeborenen Immunsystem. Während die Apoptose ein immunologisch stiller, tolerogener Zelltod ist, führen nekrotische Prozesse zu einer Immunaktivierung. In diesem Zusammenhang beschäftigen wir uns mit der Frage, wie sterbende Tumorzellen verschiedene Zellen des angeborenen Immunsystems (Monozyten, Makrophagen und Dendritische Zellen) anlocken, wie sie von ihnen erkannt und internalisiert werden, und welche Konsequenzen dies auf die Anti-Tumor-Immunantwort hat. Wir glauben, dass die zielgerichtete Induktion von immunogenen Zelltodformen eine Anti-Tumor-Immunantwort fördert und damit zu einem verbesserten Therapieansprechen führt. Alternativ sollte die Maskierung bzw. Neutralisierung der während der Apoptose präsentierten tolero­genen Signale eine verstärkte Anti-Tumor-Immunantwort induzieren und die Heilungschancen erhöhen.

Im Gegensatz zu den beschriebenen gewünschten Immunreaktion gegen das Tumorgewebe, treten im Rahmen der Strahlentherapie von Tumoren auch unerwünschte Immun-/ bzw. Inflammationsreaktionen in Form von Nebenwirkungen auf, wie z.B. die oft dosis-limitierende, bestrahlungsinduzierte Pneumonitis. Auf diesem sehr interessanten Arbeitsgebiet im Grenzbereich zwischen Zelltodforschung und Immunologie sind die molekularen Grundlagen noch sehr wenig verstanden und wir versuchen mit unserer Arbeit dazu beizutragen, die zugrunde liegenden zellulären und molekularen Mechanismen zu entschlüsseln.

Ausgewählte Publikationen

Primärartikel

Aurora kinase inhibitor ZM447439 induces apoptosis via mitochondrial pathways.
Li M, Jung A, Ganswindt U, Marini P, Friedl A, Daniel PT, Lauber K, Jendrossek V, Belka C.
Biochem Pharmacol. 2010 Jan 15;79(2):122-9. Epub 2009 Aug 15.PMID: 19686703

Cell surface externalization of annexin A1 as a failsafe mechanism preventing inflammatory responses during secondary necrosis.
Blume KE, Soeroes S, Waibel M, Keppeler H, Wesselborg S, Herrmann M, Schulze-Osthoff K, Lauber K.
J Immunol. 2009 Dec 15;183(12):8138-47.PMID: 20007579

Migration to apoptotic "Find-me" signals Is mediated via the phagocyte Receptor G2A.
Peter, C., Waibel, M., Radu, C.G., Yang, L.V., Witte, O.N., Schulze-Osthoff, K., Wesselborg, S.*, and Lauber, K.* (2008).
J. Biol. Chem. 283, 5296-5305.

Mitochondria are not required for death receptor-mediated cytosolic acidification during apoptosis.
Waibel, M.*, Kramer, S.*, Lauber, K.*, Lupescu, A., Manns, J., Schulze-Osthoff, K., Lang, F., and Wesselborg, S. (2007).
Apoptosis 12, 623-630.

Apoptosis-associated antigens recognized by autoantibodies in patients with the autoimmune liver disease primary biliary cirrhosis.
Berg, C.P., Stein, G.M., Keppeler, H., Gregor, M., Wesselborg, S.*, and Lauber, K.* (2008).
Apoptosis 13, 63-75.

 Irradiation-induced pneumonitis mediated by the CD95/CD95-ligand system.
Heinzelmann, F., Jendrossek, V., Lauber, K., Nowak, K., Eldh, T., Boras, R., Handrick, R., Henkel, M., Martin, C., Uhlig, S., et al. (2006).
J. Natl. Cancer Inst. 98, 1248-1251.

Type I and type II reactions in TRAIL-induced apoptosis – results from dose response studies.
Rudner, J., Jendrossek, V., Lauber, K., Daniel, P. D., Wesselborg, S., Belka, C. (2005).
Oncogene 24, 130-140.

Apoptotic cells induce migration of phagocytes via caspase-3 mediated release of a lipid attraction signal.
Lauber, K., Bohn E., Krober, S. M., Xiao, Y. J., Blumenthal, S. G., Lindemann, R. K., Marini, P., Wiedig, C., Zobywalski, A., Baksh, S., Xu, Y., Autenrieth, I. B., Schulze-Osthoff, K., Belka, C., Stuhler, G., Wesselborg, S. (2003)
Cell 113, 717-730.

The adapter protein apoptotic protease-activating factor-1 (Apaf-1) is proteolytically processed during apoptosis.
Lauber, K., Appel, H. A., Schlosser, S. F., Gregor, M., Schulze-Osthoff, K., Wesselborg, S. (2001).
J. Biol. Chem. 276, 29772-29781.

Cyclopentenone prostaglandins induce lymphocyte apoptosis by activating the mitochondrial apoptosis pathway independent of external death receptor signalling.
Nencioni, A.*, Lauber, K.*, Grünebach, F., Van Parijs, L., Denzlinger, C., Wesselborg, S., Brossart, P. (2003).
J. Immunol. 171, 5148-5156.

Tributyltin (TBT) induces ultra-rapid caspase activation independent of apoptosome formation in human platelets.
Berg, C. P.*, Rothbart, A.*, Lauber, K.*, Stein, G. M., Engels, I. H., Belka, C., Jänicke, R. U., Schulze-Osthoff, K., Wesselborg, S. (2003).
Oncogene 22, 775-780.

A caspase-related protease regulates apoptosis in yeast.
Madeo, F., Herker, E., Maldener, C., Wissing, S., Lachelt, S., Herlan, M., Fehr, M., Lauber, K., Sigrist, S. J., Wesselborg, S., Frohlich, K. U. (2002).
Mol. Cell 9, 911-917.

Staurosporine and conventional anticancer drugs induce overlapping, yet distinct pathways of apoptosis and caspase activation.
Stepczynska, A.*, Lauber, K.*, Engels, I. H., Janssen, O., Kabelitz, D., Wesselborg, S., Schulze-Osthoff, K. (2001).
Oncogene 20, 1193-1202.

Human mature red blood cells express caspase-3 and caspase-8, but are devoid of mitochondrial regulators of apoptosis.
Berg, C. P., Engels, I. H., Rothbart, A., Lauber, K., Renz, A., Schlosser, S. F., Schulze-Osthoff, K., Wesselborg, S. (2001).
Cell Death Differ. 8, 1197-1206.

Caspase-8/FLICE functions as an executioner caspase in anticancer drug-induced apoptosis.
Engels, I. H., Stepczynska, A., Stroh, C., Lauber, K., Berg, C., Schwenzer, R., Wajant, H., Janicke, R. U., Porter, A. G., Belka, C., Gregor, M., Schulze-Osthoff, K., Wesselborg, S. (2000).
Oncogene 19, 4563-4573.

Reviews, Editorials, Buchkapitel

Dangerous attraction: phagocyte recruitment and danger signals of apoptotic and necrotic cells.
Peter, C., Wesselborg, S., Herrmann, M., Lauber, K. (2010).
Apoptosis Epub DOI 10.1007/s10495-010-0472-1.

The role of defective clearance of apoptotic cells in systemic autoimmunity.
Munoz, L.E., Lauber, K., Schiller, M., Manfredi, A.A., Herrmann, M. (2010).
Nat. Rev. Rheumatol. 6, 280-289.

Molecular suicide notes: last call from apoptosing cells.
Peter, C., Wesselborg, S., Lauber, K. (2010).
J. Mol. Cell. Biol. 2, 78-80.

Scent of dying cells: the role of attraction signals in the clearance of apoptotic cells and its immunological consequences.
Munoz, L.E., Peter, C., Herrmann, M.*, Wesselborg, S., Lauber, K.* (2010).
Autoimmun. Rev. 9, 425-430.

[The role of incomplete clearance of apoptotic cells in the etiology and pathogenesis of SLE].
Munoz, L.E., Lauber, K., Schiller, M., Manfredi, A.A., Schett, G., Voll, R.E., and Herrmann, M. (2010).
Z. Rheumatol. 69, 152, 154-156.

Attraction of phagocytes by apoptotic cells is mediated by lysophosphatidylcholine.
Mueller, R. B., Sheriff, A., Gaipl, U. S., Wesselborg, S., and Lauber, K. (2007).
Autoimmunity 40, 342-344.

Clearance of apoptotic cells: getting rid of the corpses.
Lauber, K., Blumenthal, S. G., Waibel, M., Wesselborg, S. (2004).
Mol. Cell 14, 277-287.

Apoptose: Prinzipien der Apoptosesignaltransduktion.
Lauber, K., Engels, I. H., Wesselborg, S. (2004).
Der Onkologe 10 (Suppl. 1), S58-S61.

Role of attraction and danger signals in the uptake of apoptotic and necrotic cells and its immunological outcome, in: Phagocytosis of Dying Cells.
Peter, C., Wesselborg, S., Lauber, K. (2009).
Edited by D. V. Krysko and P. Vandenabeele Springer (2009) ISBN: 978-1-4020-9292-3.

Lauber, K., Wesselborg, S. (2005). The Role of “Eat Me”, “Don’t Eat Me” and “Find Me” Signals for the Efficient Removal of Apoptotic Cells, in: Apoptosis and Cancer Therapy, Edited by K.-M. Debatin and S. Fulda WILEY-VCH GmbH & Co. KGaA (2005) ISBN: 3-527-31237-4.

Wesselborg, S. and Lauber, K. (2004). Mechanisms of anticancer drug action, in: Apoptotic pathways as target for novel therapies of cancer and other diseases, Edited by M. Los & .B. Gibson; Kluwer Academic Press (2004) ISBN: 0-387-23384-9.

* shared first or last authorship