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Experimentelle Radiobiologie

Die Arbeitsgruppe Experimentelle Strahlenbiologie untersucht, wie Zellen strahleninduzierte Schäden an der DNA erkennen und wie sie darauf reagieren. Ein Schwerpunkt unserer Arbeiten liegt auf strahleninduzierten Veränderungen der Chromatinstruktur, sogenannten epigenetische Veränderungen, ein weiterer Schwerpunkt auf den spezifischen Effekten von Bestrahlung mit Protonen oder schwereren Ionen im Vergleich zur Bestrahlung mit Photonen.

Für beide Themenschwerpunkte nutzen wir, in Zusammenarbeit mit Physikern der TU München und der Bundeswehr Universität Neubiberg, das Rasterionenmikroskop SNAKE (Supraleitendes Nanoskop für angewandte Kernenergie-Experimente) am Tandembeschleuniger der Münchner Universitäten in Garching. Mit SNAKE lassen sich Ionenstrahlen auf Strahlfleckgrößen von etwa 500 nm fokussieren; dies ist deutlich kleiner als der durchschnittliche Durchmesser einer menschlichen Zelle (ca. 10 µm). Somit kann SNAKE z.B. genutzt werden, um gezielt Strukturen innerhalb von Zellen oder gar Zellkernen zu bestrahlen. In weiteren Experimenten nutzen wir SNAKE, um Zellen mit einzelnen Ionen in geometrischen Mustern zu bestrahlen. Die Kenntnis der Lage der durch die Bestrahlung verursachten DNA-Schäden erleichtert dann z.B. die Analyse von Veränderungen in Proteinen an der DNA. Abbildung 1 zeigt mikroskopische Aufnahmen von Zellen, die an SNAKE mit Kohlenstoff-Ionen in einem Muster gekreuzter Linien bestrahlt wurden. Im Zuge der zellulären Reaktionen auf Strangbrüche in der DNA entstehen an den DNA-Schadensorten spezifische Proteinmodifikationen (hier gamma-H2AX), die sich mit Fluoreszenz-gekoppelten Antikörpern (hier grün) nachweisen lassen.

HeLa Zellen

Abb. 1: menschliche Zellen (HeLa) wurden mit Kohlenstoffionen (55 MeV) in Linienmustern beschossen. DNA-Schadensorte wurden durch Immunfluoreszenz mit Antikörpern gegen gamma-H2AX sichtbar gemacht. Die Zelle oben rechts hat sich zwischen Bestrahlung und Nachweisreaktion etwas gedreht.

Im Rahmen des Munich-Centre for Advanced Photonics (MAP), eines von der DFG finanzierten Exzellenzclusters, untersuchen wir die biologischen Auswirkungen von ultrakurzen Bestrahlungspulsen, wie sie auftreten, wenn Ionen mit Hilfe von Lasern anstatt mit konventionellen Beschleunigern beschleunigt werden. Eine solche Laserbeschleunigung könnte in Zukunft bei der Strahlentherapie von Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen.

 

Ausgewählte Publikationen (2000-2011)

Primärartikel

Radiation-induced alterations in histone modification patterns and their potential impact on short-term radiation effects.Friedl AA, Mazurek B, Seiler DM.Front Oncol, 2:117.

Recruitment Kinetics of DNA Repair Proteins Mdc1 and Rad52 but Not 53BP1 Depend on Damage Complexity.Hable V, Drexler GA, Brüning T, Burgdorf C, Greubel C, Derer A, Seel J, Strickfaden H, Cremer T, Friedl AA, Dollinger G. PLoS One. 2012;7(7):e41943.

Survival of tumor cells after proton irradiation with ultra-high dose rates.
Auer S, Hable V, Greubel C, Drexler GA, Schmid TE, Belka C, Dollinger G, Friedl AA Radiotherapy and Oncology (in press)

Double-strand break-induced transcriptional silencing is associated with loss of tri-methylation at H3K4
Seiler DM, Rouquette J, Schmid VJ, Strickfaden H, Ottmann C, Drexler GA, Mazurek B, Greubel C, Hable V, Dollinger G, Cremer T, Friedl AA.
Chromosome Res (2011) DOI: 10.1007/s10577-011-9244-1

Spatial dynamics of DNA damage response protein foci along the ion trajectory of high-LET particles.
Du G, Dollinger G, Drexler GA, Friedland W, Greubel C, Hable V, Krücken R, Tonelli L Friedl AA.
Radiat Res.2011 Dec;176(6):706-15. Epub 2011 Jul 28.

Role for hACF1 in the G2/M damage
Sánchez-Molina S, Mortusewicz O, Bieber B, Auer S, Eckey M, Leonhardt H, Friedl AA, Becker PB.,
Nucl Acids Res (2011) doi: 10.1093/nar/gkr435

The Effectiveness of 20 MeV Protons at Nanosecond Pulse Lengths in Producing Chromosome Aberrations in Human-Hamster Hybrid Cells.
Schmid TE,  Dollinger G, Hable V, Greubel C, Zlobinskaya O, Michalski, D, Auer S, Friedl AA, Schmid E, Molls M, Röper B.
Radiat Res 175(6):719-27 (2011)

The WST survival assay: an easy and reliable method to screen radiation-sensitive individuals.
Guertler A, Kraemer A, Roessler U, Hornhardt S, Kulka U, Moertl S, Friedl AA, Illig T, Wichmann E, Gomolka M.
Radiat Prot Dosimetry. 143(2-4):487-90 (2011)

Ty1 integrase overexpression leads to integration of non-Ty1 DNA fragments into the genome of Saccharomyces cerevisiae.
Friedl AA, Kiechle M, Maxeiner HG, Schiestl RH, Eckardt-Schupp F.
Mol Genet Genomics. 84(4):231-42 (2010)

Differences in the kinetics of gamma-H2AX fluorescence decay after exposure to low and high LET radiation.
Schmid TE, Dollinger G, Beisker W, Hable V, Greubel C, Auer S, Mittag A, Tarnok A, Friedl AA, Molls M, Röper B.
Int J Radiat Biol. 86(8):682-91 (2010)

A novel radiosensitive SCID patient with a pronounced G(2)/M sensitivity.
Wiegant WW, Meyers M, Verkaik NS, van der Burg M, Darroudi F, Romeijn R, Bernatowska E, Wolska-Kusnierz B, Mikoluc B, Jaspers NG, Vreeken C, Ijspeert H, Esveldt-van Lange RE, Friedl AA, de Villartay JP, Mullenders LH, van Dongen JJ, van Gent DC, Pastink A, Zdzienicka MZ.
DNA Repair 9(4):365-73 (2010)

Aurora kinase inhibitor ZM447439 induces apoptosis via mitochondrial pathways.
Li M, Jung A, Ganswindt U, Marini P, Friedl A, Daniel PT, Lauber K, Jendrossek V, Belka C.
Biochem Pharmacol. 79(2):122-9 (2010).

No evidence for a different RBE between pulsed and continuous 20 MeV protons.
Schmid TE, Dollinger G, Hauptner A, Hable V, Greubel C, Auer S, Friedl AA, Molls M, Röper B.
Radiat Res. 172(5):567-74 (2009).

The live cell irradiation- and observation setup at SNAKE.
Hable V, Greubel C, Bergmaier A, Reichart P, Hauptner A, Krücken R, Strickfaden H, Dietzel S, Cremer T, Drexler GA, Friedl AA, Dollinger G.
Nucl Instr and Meth in Phys Res B, 267:2090–7 (2009)

Quantitative Analysis of DNA Damage Response Factors after Sequential Ion Microirradiation.
Greubel C, Hable V, Drexler GA, Hauptner A, Dietzel S, Strickfaden H, Baur I, Krücken R, Cremer T, Friedl AA, Dollinger G.
Radiat Env Biophys 47(4):415-22 (2008)

Competition effect in DNA damage response.
Greubel C, Hable V, Drexler GA, Hauptner A, Dietzel S, Strickfaden H, Baur I, Krücken R, Cremer T, Dollinger G, Friedl AA.
Radiat Env Biophys 47(4):423-9 (2008)

Role of Artemis in DSB repair and guarding chromosomal stability.
Darroudi F., Wiegant W., Meijers M., Friedl A.A., van der Burg M.,  Fomina J., van Dongen J., van Gent D.C., Zdzienicka M.Z.
Mutat Res. 615:111-24 (2007)

DNA repair protein distribution along the tracks of energetic ions.
Hauptner A, Krücken R, Greubel C, Hable V, Dollinger G, Drexler GA, Deutsch M, Löwe R, Friedl AA, Dietzel S, Strickfaden H, Cremer T.
Radiat. Prot. Dosim. 122:147-9 (2006)

Hydrogen microscopy and analysis of DNA repair using focused high energy ion beams.
Dollinger G, Bergmaier A, Hauptner A, Dietzel S, Drexler GA, Greubel C, Hable V, Reichart P, Krücken R, Cremer T, Friedl AA
Nuclear Instruments and Methods in Physics Research B 249:270-7 (2006)

Methods for quantitative evaluation of dynamics of repair proteins within irradiated cells.
Hable V, Dollinger G, Greubel C, Hauptner A, Krücken R, Dietzel S, Cremer T, Drexler GA, Friedl AA, Löwe R.
Nuclear Instruments and Methods in Physics Research B 245:298-301 (2006)

Microirradiation of cells with energetic heavy ions.
Dollinger G, Hable V, Hauptner A, Krücken R, Reichart P, Friedl AA, Drexler G, Cremer T, Dietzel S.
Nuclear Instruments and Methods in Physics Research B 231, 195-201 (2005)

Microirradiation of cells with energetic heavy ions.
Hauptner A, Dietzel S, Drexler GA, Reichart P, Krücken R, Cremer T, Friedl AA, Dollinger G.
Radiat. Environ. Biophys. 42, 237-245 (2004)

Promoter-trapping in Saccharomyces cerevisiae by radiation-assisted fragment insertion.
Kiechle M, Manivasakam P, Eckardt-Schupp F, Schiestl RH, Friedl AA
Nucleic Acids Res. 30, e136 (2002) 

Deletion of the SRS2 gene suppresses elevated recombination and DNA damage sensitivity in rad5 and rad18 mutants of Saccharomyces cerevisiae.
Friedl AA, Liefshitz B, Steinlauf R, Kupiec M.
Mutation Res. 486, 137-146 (2001)

DNA integration by Ty integrase in yku70 mutant Saccharomyces cerevisiae.
Kiechle M, Friedl AA, Manivasakam P, Eckardt-Schupp F, Schiestl R.
Mol. Cell. Biol. 20, 8836-44 (2000)

A new X-ray sensitive CHO cell mutant of ionizing radiation group 7, XR-C2, that is defective in DSB repair but has only a mild effect in V(D)J recombination.
Errami A, Overkamp WJ, He DM, Friedl AA, Gell DA, Eckardt-Schupp F,Jackson SP, Henderson EA, Lohman PHM, Zdzienicka MZ
Mutation Res. 461, 59–69 (2000)

The yeast TEL1 gene partially substitutes for human ATM in suppressing hyper-recombination, radiation-induced apoptosis, and telomere shortening in A-T cells.
Fritz E, Friedl AA, Zwacka R, Eckardt-Schupp F, Meyn MS.
Mol. Biol. Cell 11, 2605-16 (2000)

Subtelomeric repeat amplification is associated with growth at elevated temperature in yku70 mutants of Saccharomyces cerevisiae.
Fellerhoff B, Eckardt-Schupp F, Friedl AA
Genetics 154, 1039-51 (2000)

Reviews, Editorials, Buchkapitel

New challenges in radiobiology research with microbeams (Editorial)
Durante M, Friedl AA..
Radiat Environ Biophys 50(3):335-8 (2011)]

Editorial expression of concern regarding: Pilger A et al. (2004) No effects of intermittent 50 Hz EMF on cytoplasmic free calcium and on the mitochondrial membrane potential in human diploid fibroblasts, Radiat Environ Biophys 43:203-207. Friedl AA, Rühm W.
Radiat Environ Biophys. 49(3):293-4 (2010)

Neuere strahlenbiologische Erkenntnisse zur Wirkung niedriger Dosen ionisierender Strahlung.
Friedl AA
Strahlenschutz in Forschung und Praxis, Bd 48/49 181-5 (2007)

Spatial distribution of DNA double strand breaks from ion tracks.
Hauptner, A., Friedland, W., Dietzel, S., Drexler, G.A., Greubel, C., Hable, V., Strickfaden, H., Cremer, T., Friedl, A.A., Krücken, R., Paretzke, H.G., Dollinger. G.
Mat Fys Medd Dan Vid Selsk 52, 59-85 (2006)

The role of chromatin structure and nuclear architecture in the cellular response to DNA double-strand breaks.
Friedl, AA. In: Facets of Genome Integrity (ed. D. Lankenau), pp. 267-83.
Springer Berlin Heidelberg New York (2006)

LNT: a never-ending story (Editorial).
Friedl AA, Rühm W.
Radiat Environ Biophys. 44:241-4 (2006)

Topological factors in radiation biology.
Friedl AA In: Life Sciences and Radiation (ed. J. Kiefer)
Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 69-77 (2004)

The pleiotropic functions of Ku in the maintenance of genomic stability.
Friedl AA.
J Biomed Biotechnol 2, 61-5 (2002)

Comments on 'Underestimation of the small residual damage when measuring DNA double-strand breaks (DSB): is the repair of radiation-induced DSB complete?'
Friedl AA, Kellerer AM.
Int J Radiat Biol 77, 249-254 (2001)

Molekularbiologische Mechanismen: DNA-Reparatur.
Friedl AA. In: Strahlenbiologie und Strahlenschutz: Individuelle Strahlenempfindlichkeit und ihre Bedeutung für den Strahlenschutz (eds. G. Heinemann und W.-U. Müller)
Verlag TÜV Rheinland, Köln, pp 49-58 (2000)

Molekulare Mechanismen der strahleninduzierten Mutagenese.
Eckardt-Schupp F, Ahne F, Fellerhoff B, Klaus C, Friedl AA In: Strahlenschutz in Forschung und Praxis (eds. W.-U. Müller, C. Reiners, O. Messerschmidt),
Band 42, Urban und Fischer, München, pp 47-58 (2000)

 
 

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