Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS)

Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist eine nichtinvasive, neurophysiologische Methode, mit der kortikale Neuronen durch ein zeitlich veränderlichen Magnetfeld nach dem physikalischen Prinzip der Induktion in ihrer elektrischen Aktivität beeinflusst werden können.

Methodik

Die TMS wurde erstmals 1985 von Anthony Barker zur Stimulation des motorischen Kortex angewandt und wird routinemäßig in der neurologischen Diagnostik eingesetzt, um die Integrität der motorischen Bahnen zu untersuchen und die zentrale Latenz motorisch evozierter Potentiale (MEP) zu messen.

Die physikalischen Grundlagen der TMS sind gut bekannt. Die Entladung eines Kondensators führt in einer Spule zu einem Stromfluß von bis zu 15 000 Ampere. Um den Spulendraht herum entsteht innerhalb von 200 bis 600 µsec ein Magnetfeld, das ebenso rasch wieder abnimmt. Von der Geometrie der verwendeten Spule hängen Form und Stärke des entstehenden Magnetfeldes ab. Gebräuchlich sind v.a. zwei Spulentypen, eine runde Spule, um die ein torusförmiges Magnetfeld entsteht und eine Ziffer-8-förmige Spule, um die sich ein Magnetfeld mit maximaler Feldstärke über dem Mittelpunkt der Spule aufbaut. Mit Spulen von 70 bis 90 mm Durchmesser wird in der Regel ein Magnetfeld von bis 2,5 Tesla erzeugt. Das zeitlich rasch veränderliche Magnetfeld bewirkt in elektrischen leitenden Strukturen (u.a. Gehirn, Rückenmark, peripherer Nerv) nach dem Prinzip der elektromagnetischen Induktion parallel zur Spulenebene einen Stromfluß, welcher der Flußrichtung in der Spule entgegengesetzt ist. Aufgrund dieser geometrischen Verhältnisse werden im Motorkortex die Pyramidenbahnzellen vorzugsweise indirekt über Interneurone, die mit ihren Axonen parallel zur Kortexoberfläche liegen, stimuliert (I-Wellen). Damit ist die Latenz der MEP um ca. 2-4 ms höher als bei der transkraniellen elektrischer Stimulation (TES), die Pyramidenbahnzellen direkt aktiviert (D-Wellen). Bei der TMS können mehrere Parameter, u.a. Spulenposition, –orientierung und Stimulationsintensität verändert werden. Die Intensität ist vom Stromfluß in der Spule abhängig und wird üblicherweise als Prozent der motorischen Schwelle, d.h. einer auf die Auslösung von MEP bezogenen Mindestintensität, angegeben.

Repetitive TMS (rTMS)

Die Anwendung rasch und regelmäßig aufeinanderfolgender Einzelstimuli wird als repetitive TMS (rTMS) bezeichnet. Die Impulsfrequenz beträgt hierbei zwischen <1 Hz und 50 Hz. Eine rTMS mit £ 1 Hz Frequenz wird als niederfrequente rTMS (slow oder low frequency rTMS) und eine Stimulation mit > 1 Hz als hochfrequente rTMS (rapid oder high frequency rTMS) bezeichnet. Von Untersuchungen am motorischen Kortex ist bekannt, daß bei rTMS-Serien frequenzabhängig andere Effekte zu beobachten sind als bei Einzelstimuli. So kann eine vorausgegangene niederfrequente rTMS inhibierende und eine hochfrequente rTMS verstärkende Effekte auf nachfolgende MEP haben. Zusätzlich zur Frequenz und den bereits unter 2.1 erwähnten Parametern können bei der rTMS weitere Parameter variiert werden: Seriendauer, Pause zwischen den einzelnen Serien (intertrain interval), Zahl der Serien.

Behandlung depressiver Störungen

Anfang der 90er Jahre führten verschiedene Arbeitsgruppen, u.a. eine Gruppe der Bonner Universitätsklinik, gleichzeitig und unabhängig voneinander erste Untersuchungen zur rTMS bei depressiven Störungen durch. Die Hypothese einer möglichen antidepressiven Wirksamkeit der rTMS beruhte auf folgenden Grundlagen:

• Parallelen zwischen rTMS und Elektrokrampftherapie als physikalischen Methoden. Trotz der Gemeinsamkeit des Prinzips der elektrischen Stimulation bestehen jedoch entscheidende Unterschiede (non-konvulsiv versus konvulsiv, regionenspezifische kortikale Stimulation versus generalisierte elektrische Erregung).
• Effekte der rTMS auf die Stimmung gesunder Probanden (bereits 1987 beschrieben).
• Befunde bildgebender Untersuchungen (PET, SPECT) bei Depressiven, die einen verminderten Glukosemetabolismus, bzw. eine reduzierte Perfusion als Maße reduzierter neuronaler Aktivität in verschiedenen kortikalen Arealen ergaben. Hierbei handelte es sich insbesondere um präfrontale Regionen, u.a. den DLPFC (Gyrus frontalis medius). Umgekehrt konnte gezeigt werden, daß mit einer rTMS sowohl der regionale kortikale Glukosemetabolismus als auch der Blutfluß gesteigert werden können.

Mittlerweile wurden in Tiermodellen Effekte einer rTMS beschrieben, die ebenfalls eine antidepressive Wirksamkeit nahelegen: Antidepressiva-ähnliche Wirkungen im Porsolt-Schwimm-Test und anderen Verhaltensmodellen depressiver Störungen, verschiedene Wirkungen auf Neurotransmitterebene. Für den direkten Vergleich mit der Situation beim Menschen sind die bisherigen Tiermodelle jedoch nur bedingt geeignet, da die rTMS aufgrund der limitierten minimalen Spulengröße bei den Versuchstieren (v.a. Ratten) weniger fokal ist.

Stand der Forschung

Seit der ersten kasuistischen Beschreibung einer rTMS-Anwendung bei depressiven Patienten im Jahr 1993 wurden zahlreiche offene sowie mehrere plazebo-kontrollierte klinische Studien durchgeführt (Übersicht in Tabelle 1). In der überwiegenden Mehrzahl der kontrollierten Studien wurden antidepressive Effekte einer Verum-rTMS im Vergleich zu einer Plazebostimulation beobachtet. Die Effekte variierten hierbei zwischen klinisch relevanten Wirkungen mit einer durchschnittlichen Abnahme der depressiven Symptomatik bis zu 50% und marginalen, therapeutisch nicht relevanten Effekten. Die Responderraten (Resonse definiert als mindestens 50% Abnahme des Hamilton-Depressions-Scores) betrugen hierbei zwischen 0 und 64%. Die bisher umfangreichste Studie umfaßte 70 Patienten mit nicht-therapierefraktärer Major Depression, die über zwei Wochen entweder eine niederfrequente Verum-rTMS oder eine Scheinbehandlung erhielten. Hierbei fand sich ein deutlicher Plazebo-Verum-Unterschied mit einer durchschnittlichen Abnahme des Hamilton-Depressions-Scores um 50%. Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse sind die bisherigen Studien aufgrund mehrerer methodischer Einschränkungen noch nicht beweisend für eine antidepressive Wirkung der rTMS:

• In den meisten Studien hatte die Mehrzahl der Patienten eine konstante Begleitmedikation mit Antidepressiva, so daß hier v.a. die Wirksamkeit einer "add on"-rTMS untersucht wurde.
• Die verwendeten Plazebobedingungen (zumeist Kippung der Spule) wurden bislang nicht systematisch an Probanden evaluiert, wobei nach klinischer Erfahrung die Patienten Verum und Plazebo aufgrund der unterschiedlichen somatosensiblen Artefakte unterscheiden können.
• Die verwendeten Stimulationsparameter variierten von Studie zu Studie, so daß Rückschlüsse auf die Spezifität und Effektivität verschiedener Stimulationsbedingungen bislang kaum möglich sind.

Überzeugende Ergebnisse plazebo-kontrollierter Multicenter-Studien, die für einen Wirksamkeitsnachweis zu fordern sind, stehen noch aus, weshalb die rTMS – trotz der bislang vielversprechenden Befunde - derzeit noch nicht in der allgemeinen psychiatrischen Praxis angewandt werden sollte.

Über die Anwendung der rTMS bei Patienten mit Major Depression hinaus wurden auch Kasuistiken zur Behandlung von Patienten mit bipolaren affektiven Störungen, zur Behandlung geriatrischer Patienten sowie zur Anwendung in der Schwangerschaft und bei post partum Depressionen veröffentlicht, die interessante Perspektiven für weitere Spezialindikationen eröffnen. Zur Dauer der antidepressiven Wirkung können bislang noch keine verläßlichen Angaben gemacht werden. Es scheint jedoch so, daß die Effekte bei fehlender medikamentöser Behandlung innerhalb weniger Tage bis Wochen vorübergehen, so daß gegenwärtig sicherlich noch eine medikamentöse Prophylaxe im Anschluß an eine rTMS-Behandlung erforderlich ist.

Stimulationsparameter

Empfehlungen zu Stimulationsparametern können nur zurückhaltend gegeben werden, da die bisherigen Studien bezüglich der Parameter sehr variieren und kaum Arbeiten zum Vergleich verschiedener Stimulationsparameter vorliegen. In den bisherigen Untersuchungen fanden sich Anhaltspunkte für eine besondere Wirksamkeit einer hochfrequenten (5 – 20 Hz) rTMS des linken DLPFC sowie einer niederfrequenten (1 Hz) rTMS des rechten DLPFC. Darüber hinaus gibt es Hinweise, daß eine höhere Stimulationsintensität (mindestens 100% der individuellen motorischen Schwelle) wirksamer als niedrigere Intensitäten ist, und daß die rTMS über zwei Wochen (fünf Behandlungen/Woche) oder länger durchgeführt werden sollte, um eine klinisch relevante antidepressive Wirkung zu erzielen. Die Kombination verschiedener Intensitäten, Frequenzen und Serienlängen ist limitiert durch Sicherheitskriterien, die auf der Basis einer Konsensuskonferenz ermittelt wurden (Tabelle 2). Diese Kriterien (Wassermann et al., 1998) sollten sowohl bei Therapieversuchen als auch bei wissenschaftlichen Untersuchungen eingehalten werden.

Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen

Zur Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen liegen bislang nur kasuistische Berichte, bzw. erste Pilotstudien vor die jedoch noch der Replikation in kontrollierten klinischen Prüfungen bedürfen. Positive Effekte einer TMS wurden für folgende psychiatrische Krankheitsbilder unter den genannten TMS-Bedingungen berichtet:

• Manien - hochfrequente rTMS des rechten DLPFC
• Postraumatische Belastungsstörung (PTSD) - niederfrequente rTMS des rechten DLPFC
• Zwangsstörung - hochfrequente rTMS des linken und rechten DLPFC (vorübergehende, gering ausgeprägt Effekte)
• Katatonie - hochfrequente rTMS des linken DLPFC

Negativsymptomatik bei Schizophrenie – hochfrequente rTMS des linken DLPFC

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Insgesamt ist die Verträglichkeit der rTMS gut und die Methode für die Patienten wenig belastend. Dennoch ist auch eine Reihe von Nebenwirkungen beschrieben (Tabelle 3). Eine ernsthafte Komplikation der rTMS ist ein während der Behandlung möglicherweise auftretender epileptischer Anfall. Epilepsiepatienten sind hierbei besonders gefährdet, weshalb die rTMS bei epileptischen Anfällen in der Vorgeschichte nicht angewendet werden sollte. Bei fünf gesunden Probanden und einem depressiven Patienten ohne ein besonderes Risikoprofil in der Anamnese wurden ebenfalls epileptische Anfälle unter rTMS beschrieben. Die Anfälle wurden entweder bei hoher Stimulationsfrequenz oder –intensität, bei zu kurzem Intervall zwischen den einzelnen Serien (<30 sec) oder Begleitmedikation (Kombination hochdosierter trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika bei dem depressiven Patienten) beobachtet. Seit 1997 – nach Vereinbarung der o.g. Sicherheitkriterien (Wassermann et al., 1998) – wurden keine epileptischen Anfälle mehr berichtet. Dennoch können individuell prädisponierende Faktoren wie Schlafentzug oder Medikamente das Anfallsrisiko erhöhen, so daß vor einer rTMS-Behandlung unbedingt eine umfassende Evaluation des Risikoprofils erfolgen sollte. Darüber hinaus sollte eine Reihe von Kontraindikationen grundsätzlich beachtet werden (Tabelle 3). Die rTMS-Behandlung sollte nur im Beisein eines mit der Methode vertrauten Arztes und mit adäquaten medizinischen Versorgungsmöglichkeiten durchgeführt werden.

• Tabelle 1: Überblick über die Ergebnisse plazebo-kontrollierter rTMS-Studien bei depressiven Störungen. Weitere Informationen über noch nicht publizierte Studien im Internet unter www.biomag.helsinki.fi/tms und www.ists.unibe.ch/ists.

• Tabelle 2: Maximale Seriendauer, bei der keine epileptischen Anfälle oder potentielle Anfallsprodromi beobachtet wurden (Wassermann et al., 1998).

Stimulationsintensität (% der motorischen Schwelle)

• Tabelle 3: Nebenwirkungen und Kontraindikationen bei rTMS