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Integrated understanding of causes and mechanisms in mental disorders

(BMBF: 01ZX1314D)

Die Ursachen und komplexen Entstehungsmechanismen von häufigen neuropsychiatrischen Krankheiten sind bislang erst ansatzweise verstanden. Mit systematischen molekulargenetischen Untersuchungen konnten in den letzten Jahren erste Gene sicher identifiziert werden. Das IntegraMent-Konsortium (Integrierte Untersuchungen von Ursachen und Mechanismen Psychiatrischer Störungen) wird in einem integrierten Ansatz die ursächlichen biologischen Pathways bzw. Netzwerke weiter aufklären und entscheidend zur Entschlüsselung der molekularen Entstehungsmechanismen beitragen. Mit einem exom-/genomweiten Sequenzierungsansatz sollen mit Hilfe neuester biostatistischer Verfahren assoziierte genetische Varianten und Kandidatengene identifiziert werden. Mit großen, detailliert auf Symptom- und Endophänotyp-Ebene charakterisierten Patientenstichproben werden die Effekte genetischer/epigenetischer Faktoren auf Symptomcluster und basale neuropsychologische/kognitive Prozesse untersucht. Mit funktionellen NMR-Untersuchungen sollen Effekte auf basale Prozesse in vivo dargestellt werden. Für eine epidemiologisch-basierte Abschätzung von Krankheitsrisiken und Komorbiditäten sowie von Gen-Umwelt-Interaktionen wird auf in Deutschland vorhandene populationsbasierte Stichproben zurückgegriffen.
Ausgehend von den genetischen Befunden sollen Krankheitsmechanismen auf der experimentellen Ebene durch Untersuchung von Protein-Protein Interaktionen, durch Einbringen von humanen Mutationen in das Mausmodell und durch die Etablierung von induzierten humanen Stammzelllinien mit genetischem Hochrisiko-Hintergrund adressiert werden. In einem systembiologischen Ansatz werden Daten von verschiedenen experimentellen Ebenen integriert und Krankheitsmechanismen modelliert.
IntegraMent wird als international vernetztes Konsortium einen erheblichen Beitrag zum erwarteten Fortschritt im Verständnis der biologischen Grundlagen psychiatrischer Krankheiten und wichtige Schritte in Richtung Translation leisten.

TP5: Polygenische Risikoprofile für schwere psychiatrische Erkrankungen in der Allgemeinbevölkerung

Viele psychische Erkrankungen sind erblich, was seit langem aus Zwillings- und Familienstudien bekannt ist. Aber erst seit der Entschlüsselung des humanen Genoms ist es möglich, die beteiligten Gene zu identifizieren. In großen Studien mit mehreren tausend Patienten werden Millionen von genetischen Varianten untersucht, die möglicherweise zur Entstehung der Erkrankungen beitragen.
Für viele Erkrankungen, z.B. Schizophrenie oder Bipolare Störung, hat man solche Genvarianten identifizieren können. Da es aber hier nicht nur ein Gen gibt, das für die Erkrankung verantwortlich ist, sondern eine Reihe von Genvarianten mit unterschiedlichsten Funktionen im menschlichen Körper, ist es schwierig den genauen Entstehungsprozess der Erkrankung nachzuvollziehen.  
In unserem Teilprojekt nehmen wir diese identifizierten Risikogene als ersten Anhaltspunkt. Wir wollen untersuchen ob diese Risikogene auch mit anderen Erkrankungen in Verbindung stehen, um so die Entstehung dieser Erkrankungen zu verstehen und frühzeitig Personen mit einem erhöhten Krankheitsrisiko bestimmen zu können. Dies können andere psychiatrische Erkrankungen wie Schizophrenie oder bipolare Störung sein, aber auch chronische Erkrankungen wie Diabetes Typ 2, Übergewicht oder Herz-Kreislauf Erkrankungen.

 
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