Startseite » Research » Project Funding » DFG FOR809 » Projektbeschreibung

Projektbeschreibung

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind für beinahe die Hälfte der weltweiten Morbidität und Mortalität verantwortlich und entstehen zum weitaus größten Teil auf dem Boden der Atherosklerose und der nachfolgenden Obstruktionen oder Thrombosen von Arterien. Das Paradigma zur entzündlichen Pathogenese der Atherosklerose postuliert, dass es bei diesem multifaktoriellen Prozess im Gefolge metabolischer Dysregulation, wie Hyperlipidämie und anderer Risikofaktoren, wie arterielle Hypertonie und Rauchen, zu einer endothelialen Aktivierung und Dysfunktion kommt, welche die subintimale Infiltration mit mononukleären Zellen, besonders Monozyten und Makrophagen, nach sich zieht. Dieses zelluläre Korrelat der atherosklerotischen Frühläsion ist entscheidend an der Initiierung der Plaquebildung, der weiteren Progression und letztlich der Destabilisierung und Ruptur mit ihren fatalen Konsequenzen, wie Herzinfarkt oder zerebraler Insult, beteiligt. In Analogie zur Rekrutierung von Leukozyten bei anderen chronisch entzündlichen Erkrankungen ergeben sich für die atherogene Rekrutierung Hinweise auf eine sequentielle Beteiligung endothelial exprimierter Adhäsionsmoleküle, wie P-Selektin oder VCAM-1, aber auch von chemotaktischen Zytokinen, den Chemokinen, die die Attraktion mononukleärer Zellen vermitteln. Kürzlich wurden anti-inflammatorische Mechanismen durch Rekrutierung regulatorischer T-Zellen zur Limitierung der Atherosklerose etabliert.

Darüberhinaus spielt die gezielte Rekrutierung von mononukleären Zellen eine wichtige Rolle im Rahmen der Neointimabildung nach Gefäßverletzung, wie z.B. im Rahmen der Drahtverletzung, Ballondilatation oder Stentimplantation, sowie bei zellulär vermittelten Reperfusionsschäden nach Ischämie etwa im Rahmen eines Myokardinfarktes. Es mehren sich Hinweise, dass auch in diesem Kontext die Expression und Funktion spezifischer Chemokine (z.B. IL-8, MCP-1) und Adhäsionsmoleküle, z.B. ICAM-1 als Mitglied der Immunglobulin (Ig)-Familie, die Zelleinwanderung reguliert. Schließlich wäre aus der fundamentalen Beteiligung dieser Mediatoren an der Zellrekrutierung und Migration auch eine Rolle bei der Rekrutierung anderer Zelltypen bei der kardiovaskulären Pathogenese abzuleiten, z.B. bei der Immigration glatter Gefäßmuskelzellen (SMC) in neointimale Läsionen als Basis der Restenose nach Gefäßverletzung bzw. der Rekrutierung von Vorläufer-/Stammzellen im Rahmen der myokardialen Regeneration oder der Angiogenese nach Myokardinfarkt bzw. bei chronischer Ischämie.

Anhand der kurz skizzierten, pleiotropen Bedeutung der Chemokine und Adhäsionsmoleküle für vielfältige und doch großenteils überlappende bzw. verknüpfte Aspekte der kardiovaskulären Pathogenese wird erkennbar, dass einzelne Arbeitsgruppen bestenfalls ausschnittsweise deren Funktionen und molekulare Mechanismen in Modellsystemen, z.B. für Atherosklerose, Restenose oder Myokardinfarkt untersuchen können, ohne dass dies bereits in allen Fällen erfolgt wäre. Die Koinzidenz der verschiedenen, patho physiologischen Szenarien in der klinischen Realität kardiovaskulärer Patienten, z.B. beim Myokardinfarkt auf Boden einer Atherosklerose und nachfolgender Intervention mit Restenose, lässt es unausweichlich erscheinen, dass diese Aspekte modellübergreifend und konzertiert im Rahmen einer Forschergruppe behandelt werden müssten, da nur so gewährleistet ist, dass alle relevanten molekularen Mechanismen in ihrer Komplexität und Wechselwirkung miteinander adäquat abgebildet werden.

In der Forschergruppe 809 soll die Bedeutung und Funktionsweise einer Reihe als relevant angesehener Chemokine und Adhäsionsmoleküle von der molekularen Ebene bis hin zur kardiovaskulären Pathogenese untersucht werden. Die wesentlichen Fragestellungen der einzelnen Projekte und ihrer Interaktionen mit den entsprechenden molekularen Zielstrukturen sind in der oberen Abbildung dargestellt. Es wird die Rolle des pleiotropen Zytokins MIF, das funktionell und strukturell mit Chemokinen verwandt ist, und neu identifizierter MIF-Rezeptoren, namentlich der Chemokinrezeptoren CXCR2 und CXCR4 inklusive der Gia-vermittelten Mechanismen bei der Atherosklerose untersucht (TP1). Die Beteiligung thrombozytärer Chemokine, ihrer Rezeptoren, und insbesondere molekularer Interaktionen von RANTES und PF4 an der Atherosklerose wird ebenso aufgeklärt (TP2) wie der grundlegende Beitrag von dendritischen Zellen und ihren Chemokinen (TP3). Die zentrale Bedeutung des Chemokins SDF-1 und des Rezeptors CXCR4 für die Rekrutierung und Homöostase spezifischer Vorläuferzellpopulationen bei diversen Formen der vaskulären Remodellierung wird getestet (TP4), wie auch die Regulation und Funktion der transmembranären (und adhäsiven) Chemokine CX3CL1 und CXCL16 bei vaskulärer Entzündung (TP5). Weiter wird die Beteiligung des junktionalen Adhäsionsmoleküls JAM-A an der Atherogenese und dafür relevante Rezeptorinteraktionen untersucht (TP6). Die Rolle der erythrozytären NO-Synthetase wird bei myokardialem Reperfusionsschaden unter Einfluss von Chemokinrezeptoren und JAM-A geprüft (TP7). Zudem profitiert der Verbund von Arbeiten zur Rolle von Monozytensubpopulationen in der Atherogenese und zur Funktion von Integrinen bei der Chemokin-vermittelten Endothelregeneration, die in assoziierten Projekten bearbeitet werden. Letztlich wird die Assoziation genetischer Polymorphismen für oben genannte Mediatoren mit koronarer Atherosklerose und frühzeitigem Myokardinfarkt umfassend und auch prospektiv evaluiert.

Das Ziel der Forschergruppe ’Chemokine und Adhäsionsmoleküle in der kardiovaskulären Pathogenese’ ist also, durch die Kombination zell- und molekularbiologischer, biochemischer molekulargenetischer und vor allem tierexperimentell-pathophysiologischer Methoden die komplexe und oft ambivalente Rolle von Chemokinen und Adhäsionsmolekülen bei pathologischen und regenerativen Prozessen im Rahmen kardiovaskulärer Krankheitsbilder besser verstehen zu können. Die Einrichtung der Forschergruppe soll helfen, die vorhandenen Aktivitäten noch effektiver zu bündeln. In der geplanten Forschergruppe sind die Erfahrungen und technischen Voraussetzungen für nahezu alle Methoden zur Durchführung der beantragten Experimente vorhanden. Gerade die Vielfalt im Spektrum der anzuwendenden Methoden und Ansätze wird fruchtbare Interaktionen zu verschiedensten Aspekten der Funktion von Chemokinen und Adhäsionsmolekülen in der kardiovaskulären Pathogenese erlauben. Insbesondere die Einrichtung eines Zentralprojektes mit besonderen Funktionen in der Bereitstellung defizienter und transgener Mäuse (für beinahe alle Teilprojekte) und der Unterstützung bei der Generierung neuer Stämme (z.B. zusammen mit TP1 und TP5) ermöglicht eine strukturelle Vernetzung, welche über Einzelkooperationen zwischen den Teilprojekten weit hinausgeht. Die enge bilaterale Kooperation mit dem Cardiovascular Research Institute Maastricht (CARIM) stellt ein wesentliches Alleinstellungsmerkmal dieser Forschergruppeninitiative dar.

 
 
IPEKlogo

Direktor: Prof. Dr. med. Christian Weber

Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten (IPEK)

 

Pettenkoferstraße 8a & 9

80336 München

 

Tel.: 089-4400-54351

Fax: 089-4400-54352

Mail: Kreislaufinstitut@med.uni-muenchen.de

 

Veranstaltungen

Links