Klinische Biochemie / Proteolyse
Leukozyten und Mastzellen sind essentielle Zellen der angeborenen und erworbenen Immunabwehr, aber auch zentral an der Entwicklung häufiger entzündlicher und degenerativer Krankheiten beteiligt. Diese hämatopoetischen Zellen exprimieren linienspezifisch eine Reihe charakteristischer Proteasen, die sogenannten ‘Granula-assoziierten Serinproteasen der Immunabwehr‘ (GASPIDs). Zu den besser charakterisierten GASPIDs gehören die Elastase und das Cathepsin G (an der antimikrobiellen Abwehr durch Neutrophile Granulozyten beteiligt, aber auch an der Pathophysiologie entzündlicher und degenerativer Erkrankungen wie COPD, Emphysem und rheumatoider Arthritis), Proteinase 3 (Ziel von anti-Neutrophilen Antikörpern bei Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Wegener), Mastzell-Tryptasen und Chymasen (vermitteln Abwehr gegen Toxine und Bakterien, aber auch die allergische Entzündung z.B. bei Asthma) und lymphozytäre Granzyme (tragen zur Induktion der Caspasen-Kaskade der Apoptose bei). Alle GASPIDs werden als Zymogene exprimiert, während der Biogenese von der Cysteinprotease Cathepsin C aktiviert und enzymatisch aktiv in zytoplasmatischen Granula der Leukozyten bzw. Mastzellen gespeichert. Zusammen bilden sie ein komplexes proteolytisches Netzwerk, das spezifisch für jeden Zelltyp der Immunabwehr ist.
Ziel der Forschungsarbeiten ist ein besseres Verständnis der Funktionen der GASPIDs in der Genese entzündlicher und degenerativer Erkrankungen. Das Projekt umfasst die Entwicklung von Methoden zur Quantifizierung der Proteasen von Leukozyten und Mastzellen, deren Anwendung in der klinischen Diagnostik, die Klärung der Biogenese und Regulation der GASPIDs und deren Modulation und Inhibition auch mit klinisch-therapeutischer immunmodulatorischer Zielsetzung. Für die biotechnologische Herstellung der Proteasen und ihrer Inhibitoren steht ein Fermenter (10 Liter) zur Verfügung.
Arbeitsgruppe
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Univ.-Prof. Dr. med. Christian P. Sommerhoff |
+49 89 4400-55153 |
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Erika Siepmann, CTA |
+49 89 4400-52597 |
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Stefan Simon, MTA |
+49 89 4400-52597 |
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Denise Birk |
+49 89 4400-52597 |
Ausgewählte Publikationen
Sommerhoff CP, Bode W, Pereira PJB, Stubbs MT, Stürzebecher J, Piechottka GP, Matschiner G, Bergner A. The structure of the human βII-tryptase tetramer: Fo(u)r better or worse. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 10984-10991, 1999.
Sommerhoff CP, Bode W, Matschiner G, Bergner A, Fritz H. The human mast cell tryptase tetramer: A fascinating riddle solved by structure. Biochim. Biophys. Acta 1477:75-89, 2000.
Marquardt U, Zettl F, Huber R, Bode W, Sommerhoff CP. The crystal structure of human α1-tryptase reveals a blocked substrate binding region. J. Mol. Biol. 321: 491- 502, 2002.
Kelso EB, Lockhart JC, Hembrough T, Dunning L, Plevin R, Hollenberg MD, Sommerhoff CP, McLean JS, Ferrell WR. Therapeutic promise of proteinase-activated receptor-2 antagonism in joint inflammation. J. Pharmacol. Exp. Ther. 316: 1017-1024, 2006.
Sommerhoff CP, Schaschke N. Mast cell tryptase β as a target in allergic inflammation: An evolving story. Curr. Pharm. Design 13: 313-332, 2007.
Pantoja-Uceda D, Arolas JL, Aviles FX, Santoro J, Ventura S, Sommerhoff CP. Deciphering the structural basis that guides the oxidative folding of leech-derived tryptase inhibitor. J. Biol. Chem. 284, 35612-35620, 2009.
Magdolen V, Sommerhoff CP, Fritz H, Schmitt M (eds.). Kallikrein-related peptidases: Characterization, regulation, and interactions within the protease web. Walter de Gruyter, Berlin, 2012. ISBN-10: 3110260360
Magdolen V, Sommerhoff CP, Fritz H, Schmitt M (eds.). Kallikrein-related peptidases: Novel cancer-related biomarkers. Walter de Gruyter, Berlin, 2012. ISBN-10: 3110303582
Radzey H, Rethmeier M, Klimpel D, Grundhuber M, Sommerhoff CP, Schaschke N. E-64c-hydrazide: a lead structure for the development of irreversible cathepsin C inhibitors. ChemMedChem 8:1314-21, 2013.
Quimbar P, Malik U, Sommerhoff CP, Kaas Q, Chan LY, Huang YH, Grundhuber M, Dunse K, Craik DJ, Anderson MA, Daly NL. High-affinity cyclic peptide matriptase inhibitors. J Biol Chem. 288:13885-96, 2013.
Schaschke N, Sommerhoff CP. β-Tryptase-Inhibitoren als Wirkstoffe gegen allergisches Asthma. BIOspektrum 20: 517-519, 2014.
Links:
Winter School on Proteinases and Inhibitors: www.uni-salzburg.at/tiers
International Proteolysis Society: www.protease.org
