Prostatakarzinom

Das Prostata-spezifische Antigen (PSA) wird in der Prostata und den periurethralen Drüsen gebildet und kann neben der Größenzunahme der Prostata entzündliche und neoplastische Veränderungen widerspiegeln. Auch wenn PSA in sehr geringen Mengen in anderen drüsigen Strukturen wie z.B. Mammagewebe und Endometrium und gelegentlich auch in anderen malignen Tumoren gebildet werden kann, geht man im klinischen Alltag von einer Organspezifität aus.
An der großen klinische Bedeutung des PSA für die Überwachung von Patienten mit bekanntem Prostatakarzinom bestehen heute keine Zweifel mehr, während die Bedeutung für das Screening teilweise immer noch kontrovers diskutiert wird. Wie im Kapitel xxx beschrieben, stehen weit mehr als 50 verschiedene Messverfahren zur Verfügung, die bei Prostata-gesunden Männern zu einer Varianz der PSA-Werte um den Faktor 2 und zu unterschiedlichen Normbereichen führen können. Neben der Messung das Gesamt-PSA (T-PSA) gewinnt die Bestimmung des freien PSA (F-PSA) an Bedeutung. Im Folgenden ist PSA immer das Gesamt-PSA gemeint, während im Fall des freien PSA jeweils F-PSA angegeben wird.

Allgemeine Aspekte

Ein normales PSA schließt ein Prostatakarzinom nicht aus, bei einem PSA >10 ng/ml ist bis zum Beweise des Gegenteils immer von einem Prostatakarzinom auszugehen!
Bei der Bewertung von PSA-Messungen muss zwingend berücksichtigt werden, dass das PSA mit dem Alter bzw. mit der zunehmende Prostatahypertrophie auch ohne Karzinombefall ansteigt und

• dass ein Einzelwert besonders im oberen Normbereich wie bei den meisten anderen Tumormarkern auch oft nicht sehr aussagekräftig ist,

• dass ein individueller Basiswert sehr hilfreich sein kann, da bei den Verlaufsmessungen dann die Steilheit des PSA-Anstieges bestimmt werden kann und

• dass eine digitale rektale Untersuchung der Prostata einen Anstieg besonders des freien PSA verursachen kann (aber nicht muss) und

• dass bei Prostatitis oder nach intensiveren Manipulationen wie z.B. Prostatabiopsien die PSA-Werte erheblich ansteigen können,

• dass auch ein akuter Harnverhalt einen PSA-Abstieg verursachen kann,

• dass die Halbwertzeit des PSA bei 2- 3 Tagen liegt

• und dass nach intensiveren Manipulationen der Prostata erst nach 4- 8 Wochen wieder mit unverfälschten Werten gerechnet werden kann.

Hieraus lässt sich ableiten,

• dass die Bestimmung des PSA immer vor der manuellen Untersuchung erfolgen sollte,

• dass ab einem Alter von 50 Jahren zumindest ein Basis-PSA bestimmt werden sollte, auf den sich spätere Verlaufskontrollen beziehen können und

• dass auch Werte im Normbereich (<4 ng/ml) niemals ein Prostata-Ca ausschließen.

Nach Semjonow und Lamerz sind folgende Indikationen für die Bestimmung des Gesamt-PSA abgesichert:

• Bei Männern mit bekannten Prostatakarzinom, wenn eine Veränderung der PSA-Konzentration eine Änderung der Therapie zur Folge hat,

• bei Männern mit prostatabezogenen Symptomen, falls die Diagnose eines Prostatakarzinoms die Art der Therapie verändert,

• bei beschwerdefreien Männern mit unauffälligem digital-rektalen Untersuchungsbefund nach Information über Vor- und Nachteile einer PSA- gestützten Früherkennung des Prostatakarzinoms und

• bei Männern mit Prostatitis zur Erfolgskontrolle der antibiotischen Therapie.

Bei dieser Indikationsliste ist noch einmal zu betonen, dass es keinen Sinn macht, PSA-Werte zu bestimmen, wenn sie nicht zu therapeutischen Konsequenzen für den Patienten führen können. Im Folgenden soll auf die einzelnen Indikationen zur Bestimmung des T-PSA eingegangen werden.

Bekanntes Prostatakarzinom

Ist die Diagnose eines Prostatakarzinoms gesichert worden, muss in allen Fällen das T-PSA bestimmt werden, da die Ergebnisse wichtige Hinweise auf die Ausdehnung der Erkrankung und die weiteren Werte im Verlauf auf die Effektivität der Therapie ergeben.

Primärdiagnose

Liegen die PSA-Werte unter 10 ng/ml ist die Chance auf eine auf die Prostata begrenze Erkrankung groß, bei Werten zwischen 10 und 20 ng/ml liegen oft bereits Metastasen vor, und bei Werten >50 ng/ml sind organbegrenzte Karzinome leider die Ausnahme.

Therapieüberwachung

Messungen der PSA-Werte unter/nach einer tumorspezifischen Therapie spiegeln die Effektivität der jeweiligen Maßnahme optimal wider und sind zwingender Standard!

PSA beim primär nicht-metastasierten Prostata-Karzinom

• Nach erfolgreicher R0-Resektion oder Strahlentherapie in kurativer Intention müssen die PSA-Spiegel unter die Nachweisgrenze fallen, die Serumspiegel liegen dann nach einigen Wochen bei oder unter 0,1 ng/ml!

• Persistierende PSA-Spiegel nach einer Therapie in kurativer Intention weisen auf eine nicht ausreichende Wirkung hin, Tumorreste und/oder zuvor nicht erkannte Metastasen sind verblieben.

• Wieder ansteigende Spiegel weisen praktisch immer auf neue Tumoraktivität hin, die entweder durch ein Lokalrezidiv und/oder durch Metastasen hervorgerufen worden sein kann.

Eine erfolgreiche Strahlentherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms wird über einen Abfall des PSA definiert. Für eine Vollremission wird das Unterschreiten eines Grenzwertes gefordert wird, der sich aber je nach Autor mit Werten von 0,5 - 4,0 ng/ml erheblich unterscheiden kann. Neuerdings wird die Effektivität auch über die Dauer des PSA-Abfalls definiert. Ein Therapieversagen erscheint gesichert wenn das PSA bei drei aufeinander folgenden Messungen angestiegen ist.

Lokalrezidiv und/oder Metastasen

Bei lokal rezidivierter und/oder metastasierter Erkrankung ist der Erfolg der jeweiligen Therapie an den Tumormarkern abzulesen. Im klinischen Alltag kann man vereinfacht einteilen:

• Weiter ansteigende PSA-Spiegel: weiterer Progress  der Erkrankung

• Konstante Werte: meist auch klinisch Stillstand

• Abfall des PSA: Hinweise auf Ansprechen, also effektive Therapie u. U. sogar bis zur Remission

Bei der häufigsten medikamentösen Therapie des Prostatakarzinoms, dem Androgenentzug, spiegelt der Verlauf des PSA die Effektivität der Therapie wider: Nach Semjionow haben Patienten mit fortgeschrittenem Prostata¬karzinom eine besonders günstige Prognose, wenn das PSA innerhalb von 1 Monat um >80 % und innerhalb von 3-6 Monaten um >90% abfällt. Ein Abfall in den Normbereich bzw. auf <1 ng/ml ist mit einer besonders guten Prognose korreliert. Auch der Wiederanstieg des PSA unter Androgenentzug hat eine hohe prognostische Aussagekraft: Bei Patienten, die Fernmeta¬stasen entwickeln, ist die PSA-Verdopplungszeit mit 2,5 Monaten wesentlich kürzer als bei Patienten, die von Fernmetastasen ver¬schont bleiben mit 7,5 Monaten.
Wegen der Schwierigkeit gerade bei Skelettmetastasen, die Effektivität z.B. einer hormonellen Manipulation oder einer modernen Chemotherapie durch eine Bildgebung wie Skelettszintigraphie und Röntgen oder CT wirklich exakt zu erfassen, wird heute in allen großen Studien auch der Abfall des PSA als Maß der Therapieeffektivität herangezogen. Außerhalb von Studien richten wir uns in de Beurteilung einer Therapie neben den klinischen Aspekten in erster Line nach dem Verlauf des PSA und führen ergänzende bildgebende Untersuchungen nur bei eine signifikanten Anstieg und/oder bei zusätzlich klinische Problemen, z.B. neu aufgetretene Schmerzen im Bereich einer Skelettregion durch.
Rezidive eines Prostatakarzinoms ohne PSA-Anstieg sind wenn überhaupt eine große Rarität. Dies bedeutet, dass regelmäßige PSA-Bestimmungen der Standard in der Nachsorge kurativ behandelter Prostatakarzinome sind.

PSA bei unbekanntem Primärtumor

Vergleichsweise häufig weisen primär Fernmetastasen auf ein dann leider bereits fortgeschrittenes Tumorleiden hin. Stehen bei einem Mann Skelettmetastasen im Vordergrund, ist bis zum Beweise des Gegenteils besonders bei älteren Männern an ein Prostatakarzinom oder ein Bronchialkarzinom zu denken. Die Bestimmung der entsprechenden Tumormarker, hier insbesondere des PSA kann dann sehr hilfreich sein. PSA-Werte >10 ng/ml, besonders aber >50 ng/ml weisen auf ein Prostatakarzinom hin und führen ohne größere Umwege auf die Verdachtsdiagnose Prostatakarzinom, das dann leicht über Tastung und Biopsie gesichert werden kann.

PSA bei Screening und Früherkennung eines Prostatakarzinoms

Eine PSA-Bestimmung ersetzt niemals die digitale rektale Untersuchung! Die Kombination aus PSA-Bestimmung und digitaler Untersuchung steigert aber die Wahrscheinlichkeit, bei verdächtigen Befunden durch Biopsien ein Prostatakarzinom zu sichern und möglichst frühzeitig und stadiengerecht und erfolgreich zu therapieren.
Die Häufigkeit eines bioptisch gesicherten Prostatakarzinoms steigt bei positivem Tastbefund (DRU positiv) mit der Höhe des PSA-Wertes an. In Tabelle 1 ist die Häufigkeit bioptisch gesicherter Prostatakarzinome in Abhängigkeit von der digital-rektalen Untersuchung und dem PSA-Wert nach Daten von Breul aufgeführt.  

PSA-Screening

Das PSA-Screening wird immer noch kontrovers diskutiert. Gründe für eine ablehnende Haltung liegen darin,

• dass nicht alle Prostatakarzinome im weiteren Verlauf klinisch relevant werden,

• dass manche Männer also übertherapiert werden könnten,

• dass mehr Männer mit als an einem Prostatakarzinom sterben,

• dass in der klinischen Praxis zwar üblicherweise von einem oberen PSA-Grenzwert von 4 ng/ml ausgegangen wird, dass dieser Grenzwert aber unter Berücksichtigung der verschiedenen Testverfahren und unter¬schied¬lich intensiv untersuchter Normalpersonen keineswegs als aus¬reichend gesichert gilt,

• dass einige hoch aggressive Tumoren trotzdem nicht erkannt werden und

• dass die bezüglich des PSA-Screenings positiven Studien oft metho¬dische Mängel aufwiesen und z. B  teilweise bei den Patienten mit „normalem“ PSA Werten auf die DRU und auf Biopsien verzichteten.

Auf der anderen Seite ist gesichert, dass bei jedem 3. - 6. Patienten mit alleine erhöhtem PSA durch die Biopsie ein Prostatakarzinom nachgewiesen werden kann (Tabelle: Häufigkeit der Karzinomdiagnose in Abhängigkeit vom PSA und von der digitalen rektalen Untersuchung). Des Weiteren erscheint gesichert, dass bei Patienten, bei denen über das PSA-Screening die Diagnose des Prostatakarzinoms gestellt wird, ein früheres und damit potenziell kurables Stadium vorliegt. So ist im Bereich des Tumorzentrums München nach Breul der Anteil von Patienten mit metastasierter Erkrankung zum Zeitpunkt der Primärdiagnose von 33% in der „Vor-PSA-Ära“ in den letzten Jahren auf ca. 7% gesunken, und der Anteil primär operablen Tumoren (≤pT2) ist deutlich angestiegen.
Bis zum Vorliegen noch laufender randomisierter Studien zum endgültigen Stellenwert des PSA-Screenings erscheint nach den Empfehlungen des Tumorzentrums München folgendes Vorgehen gerechtfertigt:
Männer im Alter 50 – 70 Jahre und/oder Lebenserwartung ≥10Jahre und therapeutische Konsequenz

• Screening jährlich durch digitale rektale Untersuchung (DRU) und PSA-Bestimmung

• bei suspektem Tastbefund: Biopsie

• bei pathologischen PSA-Werten (≥4 ng/ml im Hybritech Assay): Biopsie

Weitere Entwicklungen

Gerade im niedrigen Bereich sind die PSA-Werte zu wenig aussagekräftig. Verschiedene Wege werden beschritten, um die Spezifität des PSA in der Erkennung des Prostatakarzinoms weiter zu erhöhen:
Zu nennen sind hier besonders die PSA-Anstiegszeit und die PSA-Verdopplungszeit. Des Weiteren bietet sich das freie PSA (F-PSA) an, das zwar für sich alleine keinen diagnostischen Gewinn bringt. Durch die Quotientenbildung aus F-PSA und T-PSA steigt jedoch die diagnostische Trennschärfe zwischen benigner Prostata¬erkrankung und einem Karzinom an. Nach weiterer Normierung der Grenzwerte und Korrelation mit den Ergebnissen der Prostatabiopsien verspricht dieser Ansatz die Sensitivität und Spezifität der PSA-Messungen weiter zu erhöhen.

Literatur:

1. Carroll PR,Lee KL, Fuks ZY, Kantoff PW: Cancer of the prostate. In:  DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds, Cancer – Principles and practice of oncology, 6th edn, pp 1418-1479, Lippincott, Philadelphia 2001

2. Semjonow A, Lamerz R: Prostataspezifisches Antigen

3. Hernández J, Thompson IM: Prostate specific antigen: a review of the validation of the most commonly used cancer biomarker. Cancer 101:894-904, 2004

4. Fateh-Moghadam A, Stieber P: Tumormarker und ihr sinnvoller Einsatz. Jürgen Hartmann Verlag, Marloffstein-Rathsberg 1993

5. Breul J, Zimmermann F, Dettmar P, Paul R: Prostatakarzinom. In: Manual Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge: Urogenitale Tumoren, 3. Aufl., pp 1 – 42, Zuckschwerdt Verlag München 2003

6. Petrylak DP, Tangen C, Hussain M, et al: SWOG 99-16: Randoimized phase III trial of docetaxel/estramustine versus mitoxantrone/prednisone in men with androgen-independent prostate cancer. ASCO Proc 23: # 3, 2004-10-08

7. Eisenberger MA, De Wit R, Berry W, et al: A multicenter phase III comparison of docetaxel plus prednisone and mitoxantrone plus prednisone in patients with hormone-refractory prostrate cancer. ASCO Proc 23: # 4, 2004