Mammakarzinom

Das Mammakarzinom ist mit einer Inzidenz von 60/100.000 bei Frauen der häufigste Tumor; im Laufe ihres Lebens erkrankt etwa jede zehnte Frau an diesem Karzinom. Darüberhinaus ist das Mammakarzinom bei Frauen auch die häufigste tumorbedingte Todesursache. Der Altersgipfel liegt zwischen 45 und 65 Jahren

Welche Tumormarker sind beim Mammakarzinom relevant

Nach wie vor stellen die langjährig bekannten Tumormarker CA 15-3 und CEA trotz der inzwischen vielfach beschriebenen neueren Parameter die besten Marker für das Mammakarzinom dar (Tabelle: Sensitivitäten [%] von CEA und CA 15-3 beim Mammakarzinom). Das heißt allerdings nicht, dass neben CEA und CA 15-3 keine anderen onkologischen Biomarker wie z.B. CA 125 und CYFRA 21-1 im Rahmen eines Mammakarzinoms teilweise deutlich vermehrt von dem Tumor freigesetzt werden, aber das Verhältnis von Spezifität und Sensitivität ist für CA 15-3 und CEA beim Mammakarzinom am effizientesten.

Neben CA 15-3 gibt es weitere Teste wie MCA, CA 549, TAG-12, CA M26, CA M29, CA 27.29, die ebenfalls gleiche oder ähnliche Epitope des MUC-1 Antigens entdecken und eine dem CA 15-3-Test vergleichbare Bedeutung besitzen. Demnach ist die vielfach durchgeführte kombinierte Bestimmung mehrerer dieser "Muzin-Tumormarker" sinnlos, da sie ähnliche Strukturen messen und keine zusätzliche Information gewonnen werden kann. Auch im Verlauf muss immer der gleiche Muzinmarker beibehalten werden.

Wann sind Tumormarker beim Mammakarzinom relevant?

Nicht zum Screening

Aufgrund der fehlenden Tumor- und Organspezifität und darüber hinaus der niedrigen Empfindlichkeit haben Tumormarker in der Screening-Situation sowie in der Frühentdeckung des Mammakarzinoms bei Hochrisikogruppen keinerlei Stellenwert.

Wünschenswert vor der Ersttherapie

Je nach Untersucher wird CA 15-3 und CEA jeweils durchschnittlich in ca. 15-35% zum Zeitpunkt der Primärdiagnose freigesetzt, wobei für beide Marker eine deutliche Korrelation zum Tumorstadium besteht.  Es herrscht absolute Einigkeit darüber, dass diese Tumormarker derzeit keinen Beitrag in der Diagnosefindung des Mammakarzinoms leisten können. Zum einen beruht dies auf der Tatsache, daß die meisten Mammakarzinome bereits in einem frühen Stadium entdeckt werden und die Tumormarkerfreisetzung bzw. der Gefäßanschluss eher noch gering ausgeprägt ist. Andererseits ist die Beurteilung der Freisetzung eines Tumormarkers immer abhängig vom gewählten Grenzwert.  Ausgehend von den nach erster Therapie erreichten individuellen Basiswerten zeigt sich, dass eine Vielzahl der Mammakarzinome vor der ersten Therapie tumorassoziierte Antigene ins Blut freigesetzt hat, dies aber innerhalb des sog.  Referenzbereichs und somit diagnostisch nicht verwertbar.
Generell ist empfehlenswert, CEA und CA 15-3 vor der ersten Therapie zu bestimmen. Einerseits kommt der Markerkonstellation prognostische Aussagekraft zu (siehe unten), zusätzlich kann eine sehr starke Freisetzung von Markern zu diesem Zeitpunkt ein Hinweis auf eine noch nicht entdeckte Fernmetastasierung sein.

Prognostische Aussagekraft von Tumormarkern vor der Ersttherapie

Die prätherapeutische CA 15-3- als auch die CEA-Konzentration erwiesen sich als unabhängige prognostische Faktoren sowohl für das rezidfvfreie Intervall als auch für das Überleben. Eine besonders starke prognosttische Aussagekraft kommt dem postoperativen Abfall von CEA um > 33% zusammen mit dem Lymphknotenstatus zu =0.0001, RR=2.05). Dieser deutlichen unabhängigen prognostischen Aussagekraft insbesondere von CEA kommt derzeit jedoch nur Informationscharakter zu; die klinische Relevanz müsste durch prospektive randomisierte therapeutische Interventionsstudien geklärt werden.

Äußerst wichtig nach Beendigung der Ersttherapie

Nach derzeitigem Kenntnisstand haben Tumormarker keinen Stellenwert in der Überwachung der neoadjuvanten und adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms.
Die für die gesamte weitere Nachsorge relevanten individuellen Basiswerte der Patient(in)en werden ca. 3 Wochen nach Beendigung der gesamten ersten Therapiephase erreicht, somit ist sehr wichtig, zu diesem Zeitpunkt CA 15-3 und CEA in Kombination und unabhängig von der präoperativen Wertlage zu bestimmen. Fehlen diese indiviiduellen Basiswerte, nimmt man sich das diagnostische Potential der frühzeitigen Beurteilung einer Rezidivierung.

Nachsorge und Rezidivdiagnostik

So wenig CEA und CA 15-3 geeignet sind zur Unterstützung der Primärdiagnose, so stark ist ihr diagnostisches Potential in der Nachsorge des Mammakarzinoms. Der Einsatz von empfindlichen tumorassoziierten Antigenen wie CA 15-3 und CEA in der Rezidivdiagnostik ist bereits seit vielen Jahren überzeugend belegt. Diese beiden Marker können Metastasen in 70% der Fälle vor Symptomen oder bildgebendem Nachweis von Metastasen (Röntgen Thorax, Oberbauchsonographie und Knochenszintigraphie) entdecken. CEA und CA 15-3 sind nicht hilfreich in der frühzeitigen Entdeckung von Lokalredzidiven, hier sind die klinische Untersuchung und die Mammagraphie deutlich überlegen.
Nach operativer Entfernung des Tumors stellen somit Tumormarker eine wichtige nicht-invasive Art der Überwachung dar. In Zusammenhang mit einer frühen Rezidiverkennung ist die "lead-time" von großer Bedeutung, worunter der Zeitraum von der erstmaligen Erhöhung des Tumormarkers bis zum klinischen oder apparativen Nachweis des Rezidivs bzw. der Metastasierung zu verstehen ist. Für das Mammakarzinom liegen die Angaben zur lead time zwischen 3 und 18 Monaten.

Relevanz der frühzeitigen Rezidivdiagnostik

Aber rechtfertigt diese diagnostische Fähigkeit von CEA und CA 15-3 den kontinuierlichen routinemäßigen Einsatz der beiden Marker bei asymptomatischen Patientinnen? In Deutschland wird mit Ausnahme der Mammagraphie seit 1995 nur symptomorientierte Nachsorge empfohlen, da der Beweis der klinischen Relevanz einer frühzeitigen Therapie durch frühzeitig entdeckte Metastasierung mit moderner bildgebender Technologie (MRT, PET-CT) ebenso aussteht wie die Relevanz der frühzeitigen Diagnostik mittels tumorassoziiertter Antigene.
Richtungsweisend könnte eine retrospektive Auswertung von Nicolini et al. sein. Von 384 Patientinnen entwickelten  50 Patientinnen ein Rezidiv. In 47 Fällen zeigten die Tumormarker CEA, CA 15-3 und TPA  die Progression vor den bildgebenden Verfahren an.  Auf freiwilliger Basis wurden 27 der 50 Patientinnen zum Zeitpunkt des Tumormarkeranstiegs hormonablativ therapiert, die weiteren 23 erst bei klinischer oder apparativer Manifestation. 30 Monate nach Beginn der Rezidiv-Therapie lebten noch 43% der Patientinnen, die eine frühzeitige Therapie aufgrund des Tumormarkeranstiegs erhalten hatten, verglichen mit 14% derjenigen Patientinnen, die erst bei positiver Bildgebung therapiert worden waren.
Es gíbt lediglich 2 prospektive randomisierten Untersuchungen mit allerdings relativ kleiner Fallzahl zur Klärung der Relevanz einer frühzeitigen Therapie aufgrund des Tumormarkeranstiegs. Jäger et al zeigte, dass diejenigen Patientinnen, die aufgrund des Tumormarkeranstiegs antihormonell behandelt wurden ein längeres rezidivfreies Intervall auf als diejenigen Patientinnen, die weiter konventionell nachgesorgt wurden und erst bei klinischer Symptomatik oder dem radiologischen Nachweis einer Progredienz therapiert wurden.
Kovner et al hingegen zeigte bei ähnlichem Studienansatz einen leichten aber keinen signifikanten Unterschied bezüglich des rezidivfreien Intervalls
Zusammenfassend betrachtet bleibt bei beiden prospektiven Studien sowie anhand der Auswertung der retrospektiven Daten, wenn auch in unterschiedlicher Ausprägung, ein Vorteil der frühzeitig therapierten Patientinnen erkennbar. Es ist offensichtlich, daß die derzeit existenten Untersuchungen nicht ausreichen, um eine frühzeitige Intervention aufgrund des Tumormarkeranstiegs beim Mammakarzinom zu rechtfertigen.
Die im Jahre 1998 im Klinikum Großhadern der Universität München gestartete" prospektive randomisierte Interventionsstudie zur Klärung der Relevanz einer frühzeitigen Rezidivdiagnostik des Mammakarzinoms anhand der Tumormarkerbestimmung"  läuft seitdem an sehr kleiner Fallzahl, da bislang keine finanzielle Unterstützung von offizieller Seite erzielt werdern konnte.
Somit ist letztlich derzeit die Frage der Sinnhaftigkeit einer engmaschigen Nachsorge unklar. Wenn sich Arzt und Patient jedoch zu einer Nachsorge mit Tumormarkern entschliessen, dann nur unter Benutzung der identischen Teste für CEA und CA 15-3,  zusätzlich zur Interpretation ausgehend von den individuellen Basiswerten und nicht von Referenzbereichen und mit dem Ziel der Reaktion und Intervention bei Tumormarkeranstieg anstatt der reinen Observation.

Wichtig unter systemischer Therapie zur Kontrolle der Effektivität

Beim metastasierten Mammakarzinom ist die regelmäßige Bestimmung von Tumormarkern sehr hilfreich. Sie spiegelt die Effektivität bzw. Ineffektivität einer Therapie meist besser wider als die klinische Untersuchung und erlaubt es, das Intervall zwischen den bildgebenden Verfahren zu verlängern und somit zur Kostendämpfung beizutragen.
Es besteht eine gute Korrelation zwischen der Änderung der Tumormarker-Konzentration unter Therapie und dem klinischen Zustandsbild (Remission oder Progression). Es ist jedoch zu beachten, daß es in den ersten Tagen einer Radio- und Chemotherapie oder einer großen Manipulation am Tumor zu einem flüchtigen Tumormarkeranstieg infolge Tumorzerfalls kommen kann.
Die Wahrscheinlichkeit einer Progression oder Therapieresponse bei einem CA 15-3-Konzentrations-Anstieg oder –Abfall > 25%  liegt zwischen 75 und 94%  bei der Progression, bzw. von 72 – 93% bei der Therapie-Response.
Robertson et al. etablierten anhand von CEA, CA 15-3 und der Blutsenkung einen Score zur kombinierten Interpretation aller 3 Parameter unter Therapie (hormonablative oder Chemo -Therapie). Ein 10%iger Abfall oder Anstieg der Marker wurde im Verlauf als signifikant betrachtet, ein zunächst parallel getesteter 20%iger Anstieg oder Abfall erbrachte keine bessere Aussage. Die Effektivität der Therapie wurde dann anhand von UICC-Kriterien jeweils vor Beginn der systemischen Therapie und anschließend im 3-monatigen Intervall überprüft. Es zeigte sich eine exzellente Korrelation zwischen den Konzentrationsänderungen der 3 Marker und den UICC-Kriterien . In 76% der Fälle zeigte das Verhalten der Marker bis zu 9 Monate früher die Progression der Erkrankung an als die UICC-Kriterien. Ebenso konnte gezeigt werden daß über den Markerverlauf Remissionen mit hoher Wahrscheinlichkeit vorhergesagt werden können. Durch diese kurzfristig verfügbare Information über den Therapieerfolg (Biochemical Responders) können sich einerseits Arzt und Patientin über die Wirksamkeit der gewählten Therapie versichern, darüberhinaus kann eine effiziente Therapie durchaus länger als normalerweise üblich appliziert werden. Auf der anderen Seite kann früher als mittels Bildgebung erkannt werden wenn eine nebenwirkungsreiche und evt. auch extrem teure Therapie unwirksam ist.

Literatur

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5. Molina R, Zanon G, Filella X, Moreno F, Jo J, Daniels M, et al: Use of serial carcinoembryonic antigen and CA15.3 assays in detecting relapse in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 1995; 36: 41-48

6. Jäger W, Merkle E, Lang N: Increasing serum tumor markers as decision criteria for hormone-therapy of metastatic breast cancer. Tumor Biol 1992; 13: 60-66

7. Merimsky O, Kovner F, Inbar M, Hareunevi M, Rosenboim Y, Chaitchik S: Tamoxifen for disease-negative but MCA-positive breast cancer patients. Oncology Reports 1997;  4: 843-847

8. Robertson JFR, Jaeger W, Syzmendera JJ, Selby C, Coleman R, Howell A, Winstanley J, Jonssen PE, Bombardieri E, Sainsbury JRC, Gronberg H, Kumpulainen E, Blamey RW on behalf of the European Group for Serum Tumour Markers in Breast Cancer: The objective measurement of remission and progression in metastatic breast cancer by use of serum tumor markers. Eur J Cancer 1999 ; 35, 1: 47-53