Kolorektale Karzinome

 

Mit 89% machen die kolorektalen Karzinome den größten Anteil der gastrointestinalen Tumoren aus; sie sind für 13% der Krebssterblichkeit verantwortlich. Der Altersgipfel liegt zwischen 50 und 70 Jahren, wobei in der Entstehung insbesondere genetische Faktoren sowie Präkanzerosen wie Polyposis coli oder Colitis ulcerosa eine Rolle spielen.

Welche Tumormarker sind beim kolorektalen Karzinom relevant?

Nach wie vor stellt das karzinoembryonale Antigen CEA beim kolorektalen Karzinom den Marker der ersten Wahl dar. Bislang konnte kein neueres tumorassoziiertes Antigen das Spezifitäts-Sensitivitätsprofils dieses seit 40 Jahren bekannten Tumormarkers beim kolorektalen Karzinom übertreffen.
Zum Zeitpunkt der Primärdiagnostik eines kolorektalen Karzinoms steht die CEA-Freisetzung in ausgeprägter Korrelation zum Tumorstadium (Dukes A: 0-20%;  B: 20-40%; C: 40-60%;  D: 60-95%) (Tabelle: Sensitivitäten [%] von CEA und CA 19-9 beim Kolorektalen Karzinom), so dass vom AJCC der Einschluß des präoperativen CEA-Wertes in das TNM-Staging gefordert wird. Ebenso gibt es eine deutliche Korrelation des präoperativen CEA-Serumspiegels zum postoperativen, rezidivfreien Intervall und zur Überlebenszeit.
CEA ist zum jetzigen Zeitpunkt als Einzelmarker für die Verlaufsbeobachtung des kolorektalen Karzinoms im allgemeinen ausreichend. Bei „CEA-stummen“ Rezidiven kann zusätzlich CA 19-9 und/oder CA 242 untersucht werden, um einen Parameter zur weiteren Verlaufskontrolle zur Verfügung zu haben.
Obwohl das Blutgruppenderivat CA 19-9 (sialysiertes Lewis-a, kann bei Patienten mit der Blutgruppenkonstellation Lewis a/b negativ nicht exprimiert und freigesetzt werden!) den mit Abstand führenden Marker für Adenokarzinome des Pankreas darstellt, ist es beim Vergleich mit CEA beim kolorektalen Karzinom diagnostisch deutlich unterlegen. Auch durch die kombinierte Bestimmung von CEA und CA 19-9 kann die diagnostische Empfindlichkeit der alleinigen CEA-Bestimmung zum Zeitpunkt der Primärdiagnose nicht signifikant gesteigert werden. Während der Verlaufskontrolle von Patienten mit kolorektalem Karzinom gibt es nur sehr vereinzelte Fälle, bei denen zum Zeitpunkt der Rezidivierung oder Metastasierung kein CEA sondern nur CA 19-9 vermehrt freigesetzt wird. Somit ist generell für die Verlaufsbeobachtung die isolierte CEA-Bestimmung ausreichend. Lediglich im Falle einer Progression eines kolorektalen Karzinoms und einer Nicht-Freisetzung von CEA könnte zu diesem Zeitpunkt CA 19-9 zusätzlich bestimmt werden, um evt. einen Parameter zur Beurteilung des weiteren Krankheitsverlaufs zu finden.
Für das ebenfalls in den letzten Jahren gehäuft beschriebene hochmolekulare Glykoprotein CA 242 gilt ähnliches wie für CA 19-9. Auch CA 242 ist CEA bezüglich Sensitivität und Spezifität beim kolorektalen Karzinom deutlich unterlegen und zeigt in der Verlaufsbeobachtung keine additive Empfindlichkeit in der Entdeckung einer Rezidivierung verglichen mit dem alleinigen CEA-Einsatz

Wann sind Tumormarker relevant?

Primärdiagnose, präoperativ und Prognoseabschätzung

Obwohl CEA in erster Linie wegen fehlender Organ- sowie Tumorspezifität nur selten die Diagnostik eines kolorektalen Karzinoms unterstützen kann, empfehlen wir die präoperative Bestimmung als Ausgangswert für den weiteren Verlauf, insbesondere um die erste Therapieeffizienz bzw. verbliebenen Tumorrest abschätzen zu können.
Es besteht eine Korrelation des präoperativen CEA-Serumspiegels zur Dauer des postoperativen, rezidivfreien Intervalls und zur Überlebenszeit. CEA ist nach eigenen Untersuchungen ab 1.5 ng/ml ein stetiger Prognosefaktor im Serum, je höher die CEA-Freisetzung, umso ungünstiger die Prognose. So ist es auch nicht erstaunlich, dass das American Joint Committee on Cancer (AJCC) kürzlich die Integration von CEA als Stagingparameter beim kolorektalen Karzinom gefordert hat (CX keine CEA-Bestimmung verfügbar, C0: CEA < 5 ng/ml; C1: CEA> 5 ng/ml). Die American Pathologists Expert Group hat zudem CEA als Prognosefaktor der Kategorie 1 eingestuft: Kategorie 1 umfasst Parameter, für die robuste Analysen an grosser Patientenzahl vorliegen und die routinemäßig für alle Patienten zur Verfügung stehen können.
Besonders hohe CEA-Werte werden bei Knochen-, Leber-, Lungen- und multiplen Metastasierungen gemessen,  im Gegensatz zu isoliertem Lymphknoten- und/oder Hautbefall.

Primärdiagnose, postoperativ

Abfallende CEA-Werte nach therapeutischen Maßnahmen sprechen für eine Reduzierung des Tumorvolumens. Nach erfolgter kurativer Operation normalisiert sich der CEA-Spiegel im Laufe von 6-8 Wochen. Kein – oder nur ein geringer – CEA-Abfall spricht für eine unvolständige Tumorentfernung beziehungsweise für multiple Tumoren. CEA weist bei der Überwachung vermeintlich kurativ operierter Patienten eine höhere Sensitivität als Computertomographie, Sonographie und Endoskopie auf.
Die CEA-Bestimmung nach Beendigung der ersten Therapie (Operation und evt. Radio/Chemotherapie) ist von größter Bedeutung, um die für die gesamte weitere Nachsorge relevanten individuellen Basiswerte des jeweiligen Patienten zu erheben. Somit ist derzeit die postoperative CEA-Bestimmung unter Berücksichtigung der Halbwertszeit für den Patienten von größerer Tragweite als der präoperative CEA-Wert.

Verlaufsbeobachtung

  • Unter bzw. nach einer Tumorbehandlung gibt es im wesentlichen 3 Verlaufsmuster der CEA-Serumspiegel:
    Abfall des CEA-Wertes entsprechend der physiologischen Halbwertszeit von 2-8 Tagen bis in den Referenzbereich gesunder Kontrollpersonen (je nach Test verschieden) als Hinweis auf vollständige Tumorentfernung (postoperativ)  oder aber ein langsamer Abfall im Sinne einer Therapieresponse (Radio/Chemotherapie).

  • Persistenz von CEA oberhalb der 95%Perzentile gesunder Kontrollen oder aber nach kurzfristigem Abfall Wieder- und Weiteranstieg als Hinweis auf Residualtumor und/oder Metastasierung bzw. als Zeichen einer fehlenden Therapieresponse.

  • Nach erfolgter Normalisierung (z.B. postoperativ) Wiederanstieg von CEA als dringender Hinweis auf ein Rezidiv, wobei im günstigsten Fall eine Vorzeitigkeit von bis zu 18 Monaten vor anderen klinischen Verfahren das Tumorverhalten reflektieren kann. Der prozentuale Anstieg der CEA-Werte innerhalb der Verlaufsbeobachtung ist ein empfindlicheres diagnostisches Kriterium als die Beurteilung eines Einzelwertes gegenüber einer festgelegten oberen Referenzbereichsgrenze. Ein langsamer beziehungsweise flacher Anstieg, das heißt eine Zunahme von 2 – 4 ng/ml in einem Zeitraum von einem halben Jahr, spricht für ein lokales Rezidiv, ein schnellerer steiler Anstieg dagegen für eine Metastasierung.

Relevanz und Häufigkeit von CEA in der Nachsorge

Ca. 50% der Patienten mit kurativer Resektion eines kolorektalen Karzinoms entwickeln ein Rezidiv oder Fernmetastasen. Die meisten dieser Rezidive ereignen sich innerhalb der ersten 2-3 Jahre nach Operation und bestehen im wesentlichen aus Leber-, und Lungenmetastasen sowie Lokalrezidiven.
Ziel der Verlaufsbeobachtung mit CEA ist es, Rezidive oder Metastasen zu einem möglichst frühen Zeitpunkt zu entdecken. Basis hierfür ist die Beibehaltung des gleichen Testes zur CEA-Bestimmung (siehe allgemeiner Tel „Tumormarker“). Serielle CEA-Messungen sind höchst effektiv in der frühzeitigen Entdeckung von Lebermetastasen, die Sensitivität liegt hier zwischen 96 und 100% bei einer Spezifität um 95%. Obwphl CEA eine vergleichsweise niedrigere Empfindlichkeit in der Entdeckung von Lokalrezidiven aufweist, konnte in einer prospektiven Studie gezeigt werden, dass CEA in der Entdeckung von Lakalrezidiven der Endoskopie, der Computertomographie  und dem Ultraschall überlegen ist. Die lead time für die Entdeckung einer Progression des kolorektalen Karzinoms liegt durchschnittlich bei 5 Monaten, wobei CEA der häufigste Indikator für Progression bei asymptomatischen Patienten ist.
Seit 1998 wird in den Nachsorgeempfehlungen der Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren und der Bayerischen Landesärztekammer sowie seit 1999 auch der Deutschen Krebshilfe für Patienten mit potentiell kurativ operierten kolorektalen Karzinomen der Stadien II und III die CEA-Bestimmung nur noch alle 6 statt früher alle 3 Monate empfohlen. Eine wissenschaftlich überzeugende Begründung für diesen Schritt wird leider nicht angegeben. Unserer Meinung nach bedeutet diese Reduktion der Häufigkeit der CEA-Messung eine nicht hinnehmbare Benachteiligung der Patienten, da die regelmäßigen CEA-Messungen gerade in den ersten 2 Jahren nach Operation des Primärtumors eine größere klinische Relevanz haben als alle anderen in den Nachsorgeempfehlungen genannten Maßnahmen.  Es gibt zwar bislang nur eine randomisierte Studie, die in einem prospektiven Ansatz die intensivierte  Nachsorge (alle 3 Monate klinischer Status, Anamnese und CEA) mit einer konventionellen Nachsorge (die gleichen Untersuchungen halbjährlich) vergleicht (Thorax-Röntgen, Koloskopie und CT-Untersuchungen erfolgten in beiden Studienarmen identisch im Abstand von einem Jahr) und den Überlebensvorteil einer intensiven Nachsorge belegt, doch gibt es mittlerweile mehrere Metaanalysen, die zu der gleichen Schlussfolgerung kommen.
Basierend auf unseren jahrelangen Erfahrungen mit CEA in der Nachsorgesituation des kolorektalen Karzinoms und den Argumenten der oben erwähnten Studien lehnen wir die Reduktion der CEA-Bestimmung auf 6-monatliche Intervalle ab. Vielmehr empfehlen wir im Einklang mit den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (1), der European Group on Tumor Markers (12) und den soeben erschienenen EMB Daten aus der Cochrane Library weiterhin die 2-3-monatliche Bestimmung von CEA für mindestens 2, besser noch 3 Jahre nach Erstoperation eines kolorektalen Karzinom. Es ist selbstverständlich, dass die CEA-Bestimmung nur bei denjenigen Patienten durchgeführt werden sollte, für die eine erneute oder weitere therapeutische Option vorhanden ist.

CEA in der Therapieeffizienzkontrolle des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms

Nach Beginn einer Chemotherapie weisen kontinuierlich abfallende CEA-Werte auf die Effektivität der Therapie hin; konstant bleibende oder zunehmende Tumormarkerwerte sind verdächtig im Hinblick auf ein Nicht-Ansprechen des Tumorwachstums auf die angewandte Therapie: sie weisen auf die Notwendigkeit hin, das therapeutische Konzept zu wechseln! Es besteht eine gute Korrelation zwischen der Änderung der Tumormarkerkonzentration unter Therapie und dem klinischen Zustandsbild (Remission oder Progression). Retrospektive Auswertungen belegen, dass Patienten mit abfallenden CEA-Spiegeln unter Therapie eine bessere Prognose hatten als Patienten ohne CEA-Abfall und zudem, dass ansteigende CEA-Konzentrationen immer mit Progression unter Therapie verbunden waren. Es ist jedoch zu beachten, daß es in den ersten Tagen einer Radio- und Chemotherapie oder auch durch Manipulation am Tumor zu einem flüchtigen Tumormarkeranstieg infolge Tumorzerfalls kommen kann.
Neben der Überwachung einer systemischen Therapie ist es besonders wichtig, im Falle der Resektion von Lebermetastasen durch CEA die Effektivität der Operation zu überprüfen (Abbildung: CEA im Verlauf beim Kolorektalen Karzinom)

 

Literatur

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