Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Weltweit zählt das Hepatozelluläre Karzinom zu den häufigsten Karzinomen mit einer Inzidenz von 100/100000 pro Jahr in Asien und im südlichen Afrika (hohe Durchseuchung mit Hepatitis B), in unseren Breitengraden beträgt die Inzidenz 5/100.000. Der Altersgipfel liegt in Europa zwischen 50 und 60 Jahren.; das Verhältnis erkrankter Männer zu Frauen ist 3:1.
Chronische Lebererkrankungen wie Hepatitiden, Leberzirrhosen und Hämochromatosen sind Risikofaktoren, auch Mykotoxinen, Kontrazeptiva und Androgenen wird eine hepatokanzerogene Wirkung zugeschrieben.

Welche Tumormarker sind beim Hepatozellulären Karzinom relevant?

Für die Frühentdeckung, Diagnose und Verlaufsbeobachtung des primären Leberzellkarzinoms ist der Tumormarker Alpha-Fetoprotein (AFP) von besonderer Bedeutung. Aufgrund der verbesserten bildgebenden Diagnostik werden heutzutage die HCC in einem früheren Tumorstadium entdeckt, was in Anbetracht der Korrelation der AFP-Freisetzung zum Tumorstadium im Vergleich zu den früher beschriebenen Sensitivitäten mit einer geringeren allgemeinen AFP-Positivitätsrate gekoppelt ist. So weisen derzeit bei Erstdiagnose etwa 60 - 70% der Patienten erhöhte AFP-Konzentrationen auf; dabei liegen ca. 30% der Werte über 1000 ng/ml, 20% sogar über 10.000 ng/ml (Tabelle: Sensitivitäten [%] von AFP beim Leberkarzinom).
Beim AFP-negativen cholangiozellulären Karzinom ist das CA 19-9, beim sekundären Leberbefall das carcinoembrayonale Antigen (CEA) der Marker der ersten Wahl.

Wann sind Tumormarker beim HCC relevant?

Screening und Überwachung von Risikogruppen

AFP wird nicht für reine Screening-Untersuchungen empfohlen.
Anders verhält es sich bei Risikokollektiven mit einer hohen Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms. Aufgrund der relativ hohen Tumor- und Organspezifität von AFP und der ebenfalls hohen Sensitivität beim HCC sowie einer grossen und klar umschriebenen Risikogruppe für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms kommt AFP ein hoher Stellenwert in der regelmässigen (alle 3 Monate unter Anwendung desselben Testes) Überwachung von Patienten mit Leberzirrhose, chronischer Hepatitis oder Alpha-1-Antitrypsinmangel zu.
Kontinuierlich ansteigende Aktivitäten von Gamma-GT, GLDH, Alkalischer Phosphatase (AP) und GOT sowie eine Zunahme von Alpha-Globulinen in der CAF-Elektrophorese sollten bei Patienten mit Leberzirrhose immer Anlaß zur AFP-Bestimmung sein, um die Entwicklung eines primären Leberzellkarzinoms möglichst frühzeitig zu erkennen. Gehen die erwähnten Veränderungen mit deutlich erhöhten AFP-Spiegeln einher, ist die Annahme eines primären Leberzellkarzinoms wesentlich wahrscheinlicher als ein akuter Schub der Zirrhose mit erheblicher Begleitcholestase.
Es ist besonders zu berücksichtigen, dass Patienten mit AFP-positiven chronischen Lebererkrankungen eine höhere Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms haben.

Primärdiagnose, präoperativ bzw. prätherapeutisch

Je nach verwendetem Grenzwert und Zusammensetzung des untersuchten Patientenkollektivs gehen 60-80% der Leberzellkarzinome mit einer gesteigerten AFP-Freisetzung einher, wobei die Konzentrationen bis zu 10.000.000 ng/ml reichen können. Obwohl kleinere Karzinome häufiger mit einer geringen AFP-Freisetzung einhergehen, gibt es keine eindeutige Korrelation zwischen der Tumorinfiltrationstiefe oder dem Tumorstadium und dem AFP-Spiegel. Allerdings besteht eine Korrelation zum Differenzierungsgrad des Tumors.
Ab AFP-Konzentrationen > 1000 ng/ml hat AFP je nach klinischem Hintergrund, therapeutischen Möglichkeiten und Konsequenzen diagnostischen Stellenwert. Generell ist jedoch zu berücksichtigen, dass neben einem HCC auch nichtseminomatöse Keimzelltumoren mit einer massiven AFP-Freisetzung einhergehen können.
Therapiekontrolle und prognostische Aussagekraft von AFP
AFP ist nicht in die TNM-Klassifikation des Leberzellkarzinoms integriert, eine gesteigerte AFP-Freisetzung des Primärtumors stellt jedoch auch in multivariaten Analysen einen unabhängigen ungünstigen Prognosefaktor dar.
Im Falle einer kompletten Resektion des HCC oder sogar einer Lebertransplantation fällt – nach einem evt. kurzfristigen Anstieg durch Manipulation am Tumor - AFP mit einer Halbwertszeit von 3-5 Tagen in den Referenzbereich ab.
Im Falle einer R0-Resektion und persistierenden oder sogar wieder ansteigenden AFP-Werten sollte ein intensives Restaging zur Abklärung von noch existenter Tumorlast erfolgen.

Nachsorge

Eine Nachsorge im eigentlichen Sinne ist nur für resezierte oder transplantierte Patienten sinnvoll. Hierbei beschränkt sich die Nachsorge auf 3-monatliche klinische Kontrollen mit Oberbauchsonographie und Bestimmung des AFP (immer identischer Test). Für das AFP beträgt die lead time bis zur klinischen Entdeckung eines Rezidivs 1-6 Monate. Am häufigsten zeigt sich ein Tumorrezidiv intrahepatisch, so dass dann erneut eine Resektion, Transplantation oder Chemoembolisation diskutiert werden kann.

Literatur:

1. Harada T, Shigeta K, Noda K, Fukumoto Y, Nishimura H, Mizuta M, Takemoto T. Clinical implications of alpha-fetoprotein in liver cirrhosis: five-year follow-up study. Hepatogastroenterology. 1980 Jun;27(3):169-175

2. Johnson PJ: Tumor markers in primary malignancies of the liver. In Diamandis E, Fritsche HA, Lilja H, Chan DW, Schwartz MK. Tumor markers. Physiology, pathobiology, technology, and clinical applications. 1st edition, AACC press, Washington, DC, USA, 2002, 269-273