Bronchialkarzinom

Das Bronchialkarzinom ist der häufigste Tumor beim Mann (72/100000); das Verhältnis an Lungenkarzinom erkrankter Männer zu Frauen beträgt zur Zeit noch etwa 3:1, die Häufigkeit ist jedoch bei Frauen – vermutlich aufgrund der veränderten Rauchgewohnheiten – stark zunehmend. Der Altersgipfel liegt zwischen 50 und 70 Jahren.
Trotz weltweiter Bemühungen, Diagnose und Therapie des Lungenkarzinoms zu verbessern, konnte die 5-Jahres Überlebensrate nur unwesentlich geändert werden und liegt mit 13% ähnlich niedrig wie vor 25 Jahren.

Welche Tumormarker sind beim Lungenkarzinom relevant

Beim Lungenkarzinom mit seinen Untergruppen kleinzelliges (SCLC: 20-25%) und nicht-kleinzelliges Karzinom (NSCLC: Plattenepithel-, Adeno-, großzelliges Karzinom haben sich unter vielen in der Literatur beschriebenen tumorassoziierten Antigenen und Substanzen die neuronspezifische Enolase (NSE), das Pro Gastrin Releasing Peptide (ProGRP), Cytokeratin 19-Fragmente (CYFRA 21-1) und das karzinoembryonale Antigen (CEA) als für das Lungenkarzinom relevante Tumormarker mit einer hohen diagnostischen Aussagekraft herauskristallisiert (Tabelle: Sensitivitäten [%] von CYFRA 21-1, CEA, NSE und ProGRPbeim Lungenkarzinom, Spezifität 95%). In einzelnen Fällen kann auch das Squamous Cell Carcinoma Antigen SCCA zur differentialdiagnostischen Unterstützung für das Plattenepithelkarzinom zusätzlich hilfreich sein, ähnliches gilt für CA 125 beim Adenokarzinom.  Obwohl weitere Cytokeratinmarker wie TPA (Cytokeratin 8,18,19) und TPS (Cytokeratin 8) häufig bei Lungenkarzinomen vermehrt freigesetzt werden, macht die ungenügende Spezifität dieser Cytokeratine aufgrund des ubiquitären Vorkommens ihren diagnostischen Einsatz ineffizient (viele falsch positive Ergebnisse).

Wann sind Tumormarker beim Lungenkarzinom relevant

Nicht zum Screening

Bei keinem Karzinom sind die Risikopatienten so gut definiert wie beim Lungenkarzinom. Dennoch muss aufgrund der fehlenden Organ- und Tumorspezifität der Einsatz von Tumormarkern in der Screeningsituation sowie zur Überwachung von Risikopatienten abgelehnt werden.

Wichtig zum Zeitpunkt der Primärdiagnose vor Therapie

Die Primärdiagnose und Primärtherapie sollte im Normalfall durch die Klinik, die bildgebenden Verfahren und durch den intraoperativen Befund bestimmt werden. Obwohl beim Lungenkarzinom wie bei etlichen anderen Tumoren eine deutliche Korrelation zwischen Tumorgröße und präoperativem Tumormarkerwert (z.B. Sensitivität von CYFRA 21-1 im Stadium I ca. 40%, im Stadium IV 80%) besteht, ist kein generelles Staging mittels der tumorassoziierten Antigene möglich. Sinn der präoperativen Tumormarkerbestimmung (siehe Tabelle: Tumormarker beim Lungenkarzinom) beim Lungenkarzinom ist dennoch eine erste Einschätzung des Ausmasses der Erkrankung mit der möglichen Konsequenz eines intensiveren Stagings, eine erste Aussage über die Prognose unabhängig vom Tumorstadium,  und evt. eine Aussage bezüglich  des histologischen Subtyps zu erhalten, so dass noch vor der geplanten Operation ein anderes therapeutisches Regime gewählt werden könnte.
Beim Lungenkarzinom allgemein zeigt CYFRA 21-1 zum Zeitpunkt der Primärdiagnose bei 95%iger Spezifität gegenüber benignen Lungenerkrankungen eine Sensitivität von 47% und somit weit bessere Ergebnisse als die bislang eingesetzten Tumormarker CEA (27%), SCC (15%) und NSE (16%). Eine Steigerung der Sensitivität ließ sich nur in geringem Umfang (bis auf 54%) durch eine Kombination mit NSE erbringen (Tabelle: Sensitivitäten [%] von AFP beim Leberkarzinom).
Beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) stellen ProGRP und NSE die Tumormarker der ersten Wahl dar, und zwar sowohl hinsichtlich der Diagnostik als auch für die Therapiekontrllle.
Bei den nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen ist CYFRA 21-1 der Tumormarker der ersten Wahl. Bei 95%iger Spezifität zeigt CYFRA 21-1 mit 49% positiven Testergebnissen eine deutlich höhere Sensitivität als CEA (29%) und SCC (17%).
Beim Plattenepithelkarzinom der Lunge ist CYFRA 21-1 mit 60% Sensitivität den beiden anderen Markern SCC (31%) und CEA (18%) eindeutig überlegen. Das SCC Antigen hat zwar eine niedrigere Sensitivität ist aber dafür durch eine höhere Spezifität für Plattenepithelkarzinome charakterisiert.
Beim Adenokarzinom der Lunge zeigten CYFRA 21-1 (42%) und CEA (40%) gleichwertige diagnostische Sensitivitäten; eine Kombination beider Marker erbringt eine Sensitivitätssteigerung auf 55%.
TPA bzw. TPS zeigen nach unseren Untersuchungen sowohl beim Lungenkarzinom (ungeachtet der Histologie) mit 51 beziehungsweise 22% als auch bei den nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen mit 50 respektive 17% gegenüber CYFRA 21-1 eine niedrigere Sensitivität.

Differentialdiagnostische Unterstützung 

Die Abklärung unklarer Lungenrundherde ist für einen sinnvollen therapeutischen Ansatz bzw. Entscheidungen für das weitere Vorgehen von großer Relevanz. Wenn aus unterschiedlichsten Gründen keine invasive Diagnostik mittels Endoskopie durchgeführt werden kann oder aber die Biopsie kein verwertbares Ergebnis erbrachte, können tumorassoziierte Antigene differentialdiagnostische Hilfestellung geben. Eine vermehrte Freisetzung von Tumormarkern im Rahmen benigner Lungenerkrankungen kann vereinzelt bis zu folgenden Wertlagen beobachtet werden: NSE bis 50 ng/ml;  CEA bis 20 ng/ml, CYFRA 21-1  bis 10 ng/ml, ProGRP bis 200 pg/ml. Auch Lungenmetastasen anderer solider Tumore können zu erhöhten Konzentrationen aller tumorassoziierten Antigene führen, nach den bisherigen Erfahrungen liegen jedoch die NSE- und CYFRA 21-1-Konzentrationen < 30 ng/ml, ProGRP < 100 pg/ml. Eine CEA-Freisetzung > 20 ng/ml hingegen kann sowohl beim primären Bronchialkarzinom jeglicher Histologie als auch bei Lungenmetastasen anderer Primärtumoren erfolgen. CYFRA 21-1 > 30 ng/ml ging nach unseren bisherigen Untersuchungen in jedem Fall mit einem primären Bronchialkarzinom einher, allerdings sowohl mit nicht kleinzelligen wie mit kleinzelligen Bronchialkarzinomen. CYFRA 21-1 ist somit nicht spezifisch für das Plattenepithelkarzinom, es wir lediglich am häufigsten bei diesem histologischen Subtyp vermehrt freigesetzt. Ein hoher Wert  des SCC Antigens weist jedoch mit grosser Wahrscheinlichkeit auf ein Plattenepithelkarzinom hin. Liegt die NSE-Konzentration > 100 ng/ml und/oder ProGRP > 1000 pg/ml,  dann ist die Wahrscheinlichkeit für ein kleinzelliges Bronchialkarzinom äußerst hoch (Tabelle: Tumormarker bei unklaren Lungentumoren). Bei ProGRP muss DD allerdings ein metastasiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom berücksichtigt werden.
Zusammenfassend lassen niedrige Konzentrationen von CEA, CYFRA 21-1, NSE und ProGRP generell keine Bewertung zu. Sobald jedoch eines der untersuchten tumorassoziierten Antigene in der Abklärung unklarer Lungenrundherde bestimmte Wertlagen überschreitet, wird eine differentialdiagnostisch relevante Aussage möglich.

Prognostische Aussagekraft

• Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom: In etlichen multivariaten Untersuchungen bezüglich der prognostischen Relevanz von klassischen Laboranalyten wie LDH und Albumin sowie von tumorassoziierten Antigenen wie CEA und CA 125 wurden oft widersprüchliche Ergebnisse gefunden. Dies ist am ehesten durch die Heterogenität der untersuchten Kollektive zu erklären (unterschiedliche Stadien, unterschiedliche Histologien). CYFRA 21-1 war derjenige Parameter, der sowohl am häufigsten untersucht wurde und in allen Untersuchungen als unabhängiger prognostischer Faktor mit hoher Aussagekraft bestätigt werden konnte. Aufgrund fehlender prospektiver Studien hat dieser Befund allerdings bislang nur informativen Charakter.

• Kleinzelliges BronchialkarzinomSCLC: Beim kleinzelligen Bronchialkarzinom ist in den meisten Studien das klinische Stadium der stärkste prognostische Faktor. Allerdings hat sich die TNM-Klassifikation beim SCLC als inadäquat erwiesen, da das Ausmass des Lymphknotenbefalls nicht mit der Prognose korreliert. Das führte zu der vereinfachten Stadieneinteilung  „limited disease“ (LD) and „extensive disease“ (ED). Das mediane Überleben ohne Therapie beträgt 14 Wochen für LD und 7 Wochen für ED. Nach der Chemotherapie beträgt die Remissionsrate zwischen 70 und 95%, das mediane Überleben für LD ist 10 bis 15 Monate, für ED 7 bis 10 Monate.Der Performance Status, das Alter (> 70 Jahre), das Geschlecht (Männer) und das paraneoplastische Cushing-Syndrom sind zusätzliche unabhängige Prognosefaktoren beim SCLC. Unter den Laborparametern gibt es ähnlich wie beim NSCLC unterschiedliche Ergebnisse zur prognostischen Relevanz der NSE, Albumin usw., demnach fehlen prospektive Studien an grosser Patientenzahl und vielen Parametern beurteilt  am identischen Patientengut.

Therapie- und Verlaufskontrolle

Für alle Verlaufsuntersuchungen gilt, dass nur unter Beibehaltung des gleichen Testes Aussagen zur Kinetik von Tumormarkern gemacht werden können.

Postoperativ

Die Geschwindigkeit des Abfalls nach erfolgter Operation ist ein entscheidendes prognostisches Kriterium. Die Halbwertszeit von CYFRA 21-1 und SCC ist mit 1,5-3 Stunden sehr kurz, so dass diese Marker nach einer kurativen Resektion (R0) nach 1-2 Tagen in den Referenzbereich abfallen. CEA hat mit 1-4 Tagen eine deutlich längere Halbwertszeit. Unter der Voraussetzung einer intakten Leber- und Nierenfunktion bedeutet ein verlangsamter Markerabfall oder ein erhöhter Basiswert Tumorrest und weist entweder auf eine inkomplette Operation oder noch nicht entdeckte Metastasen hin. Die postoperative Kontrolluntersuchung in zeitlich genügendem Abstand (meist ca. 2 Wochen) zur Ermittlung der individuellen Basiswerte ist von elementarer Bedeutung.

Überwachung systemische Therapie

• Beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom gehen die meisten Studien davon aus, dass ein 40%iger Anstieg auf eine Progression und ein 65% Abfall auf zumindest eine partielle Remission hinweist. CYFRA 21-1 erzielt am häufigsten die beste Korrelation zur Klinik, die Konkordanz liegt zwischen 59 und 75%.  Die Übereinstimmung mit  Progression der Erkrankung liegt zwischen 52 und 69% bei einer 100%igen Spezifität, die Übereinstimmung mit der Remission ist mit 42% wesentlich niedriger.  CYFRA 21-1 alleine kann nach einem Zyklus Therapie allerdings nur ungenügend die Effizienz der Therapie nach 3 Zyklen vorhersagen (Sensitivität 52%, Spezifität 56%, PPV 45%).

• Beim kleinzelligen Lungenkarzinom besitzt die NSE eine hohe diagnostische Effizienz (Sensitivität 93%, PPV 92%) für die Kontrollle der Wirksamkeit der systemischen Therapie, die derjenigen der LDH überlegen ist, ähnliches gilt für ProGRP. Allerdings macht aus unserer Sicht eine Observation der Kinetik der Tumormarker ohne Reaktion auf die Ergebnisse keinen Sinn. So könnte man -ausserhalb von klinischen Studien- die Bildgebung so lange deutlich reduzieren, wie die Marker abfallen und es den Patienten besser oder zumindest gleich gut geht.

Entdeckung eines Rezidivs

Nach radikaler Operation oder im Zustand der kompletten Remission nach Chemotherapie sollten die Nachsorgeuntersuchungen (Bronchoskopie, Skelettszinitigraphie, Röntgen-Thorax, CT Thorax und Labor (Nieren- und Leberfunktion, LDH, BSG, Tumormarker) während der ersten 2 Jahre alle 3 Monate erfolgen, danach alle 6 Monate, da das Rezidivrisiko mit 70-90% sehr hoch ist.

Insbesondere CYFRA 21-1 zeichnet sich durch eine hohe Effizienz in der frühzeitigen Entdeckung eines Rezidivs aus, bei einer Spezifität von 100% entdedckt CYFRA 21-1 79% der Rezidive bei Patienten ohne präoperative CYFRA 21-1 Erhöhung (< 3,3 ng/ml), bei den Patienten mit einem Wert > 3,3 ng/ml vor der ersten Therapie liegt auch die Sensitivität bei 100%, die lead time beträgt 2-15 Monate.

Literatur:

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2. Ebert W, Dienemann H, Fateh-Moghadam A, Scheulen M, Konietzko N, Schleich T, Bombardieri E. Cytokeratin 19 fragment CYFRA 21-1 compared with carcinoembryonic antigen, squamous cell carcinoma antigen and neuron specific enolase in lung cancer. Results of an international multicentre study. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1994, 32: 189-199

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4. MolinaR, FilellaX, Auge JM, FuentesR BoverI, Rifa J, MorenoV, CanalsE, ViñolasN,  MarquezA, BarreiroE, BorrasJ, ViladiuP:  Tumor Markers (CEA, CA 125, CYFRA 21-1, SCC and NSE) in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer as an Aid in Histological Diagnosis and Prognosis. Comparison with the Main Clinical and Pathological Prognostic Factors. Tumor Biology 2003;24:209-218

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