Summary

English version

 

Oligonukleotide in Zellbiologie und Therapie

 

Oligonukleotide sind kurzkettige DNA- oder RNA-Moleküle, die einerseits als funktionelle Einheiten von Zellen oder Viren gebildet werden, andererseits synthetisch produziert und pharmakologisch genutzt werden können. Die Thematik des Graduiertenkollegs umfasst dabei seit der Gründung zwei wesentliche Bereiche: i) immunologisch aktive Oligonukleotide zur Steuerung des Immunsystems und ii) RNA-Interferenz (siRNA, small interfering RNA und mikroRNA) zur selektiven Hemmung der Genexpression. Ziel ist es, über die Steuerung des Immunsystems sowie über die Hemmung von Zielgenen innovative Ansätze für die Therapie von Tumorerkrankungen, von Infektionen und von Autoimmunität zu entwickeln.

 

Zwölf Arbeitsgruppen der Universität werden durch das Graduiertenkolleg zu einer international kompetitiven Ausbildungseinheit integriert. Die Beteiligung der medizinischen wie der naturwissenschaftlichen Fakultäten und von Gruppen mit immunologischer, molekular-biologischer bis hin zu biophysikalischer Ausrichtung garantiert ein hohes Maß an Interdisziplinarität. Eine internationale Orientierung und Vernetzung des Graduiertenkollegs ist über die Förderung ausländischer Stipendiaten, geförderte Auslandsaufenthalte und Kongressbesuche, ausländische Gastredner und Verbundprojekte der beteiligten Gruppen mit den USA, Japan, Australien und innerhalb der EU gegeben. Das sich in der ersten Phase bewährende Ausbildungsprogramm mit wöchentlichen Themen- und Ergebniskolloquien, Journal Club, Blockpraktika und einer jährlichen Seminartagung wird fortgesetzt und durch Soft‑skill-Seminare und ein strukturiertes Mentorenprogramm ergänzt.

 

Die international rasante Entwicklung der Forschung in beiden Schwerpunktbereichen des Graduiertenkollegs in den letzten vier Jahren bestätigt die Aktualität und Bedeutung der gewählten Thematik wie auch deren Tragfähigkeit für eine weitere Förderperiode. Drei neue Entwicklungen wurden aufgegriffen und sind nun in das Forschungsprogramm integriert.

 

In der Charakterisierung der Wechselwirkung von Oligonukleotiden mit dem Immunsystem bildeten anfangs die membrangebundenen Toll-like-Rezeptoren den Fokus. Mit den 2004 erstbeschriebenen RIG-I-like-Helikasen (RLH) kommt nun ein neues Schwerpunktthema dazu. Diese zytoplasmatischen Rezeptoren erkennen virale RNA und spielen in der Virusabwehr, aber auch bei Autoimmunerkrankungen eine wichtige Rolle. Kollaborative Projekte innerhalb des Graduiertenkollegs haben bereits wesentlich zur Entwicklung dieses Forschungsfeldes beigetragen. Projekte im Graduiertenkolleg bearbeiten nun verschiedene Aspekte der RIG-I-like-Helikasen, von der Charakterisierung natürlicher und synthetischer Liganden wie Oligonukleotide, über strukturelle Untersuchungen zu Rezeptor-Ligand-Wechselwirkungen und die Analyse zellulärer Signaltransduktion bis hin zu präklinischen Projekten mit dem Ziel der Anwendung von RLH-Liganden in der Tumortherapie.

 

Neben der Möglichkeit durch synthetische siRNA-Oligonukleotide spezifische Gene mit einer Schlüsselfunktion in der Entstehung einer Erkrankung auf der Ebene der Genexpression auszuschalten, hat das zunehmend besser werdende Verständnis der physiologischen Funktion kleiner nicht-kodierender RNAs ein interessantes Forschungsfeld eröffnet. Von Körperzellen selbst produzierte kleine RNA-Oligonukleotide, sogenannte mikroRNAs (miRNAs), werden auch vom menschlichen Organismus zur posttranskriptionalen Regulation der Expression sowohl spezifischer Gene und als auch ganzer Gen-Programme genutzt. Sie besitzen eine wichtige Funktion in der physiologischen und malignen Zelldifferenzierung. Innerhalb des Graduiertenkollegs werden nun Fragestellungen bearbeitet, die sich insbesondere mit den pathophysiologischen Implikationen dieser neuen Ebene der Genregulation befassen. Dies trägt zum Verständnis der entsprechenden Erkrankungen bei und eröffnet neue Möglichkeiten der therapeutischen Intervention.

 

Aufgrund des sprunghaft gestiegenen Wissens über die Eigenschaften regulatorischer T-Zellen gewinnen diese eine zunehmende Bedeutung als therapeutische targets bei Auto-immunerkrankungen und in der Immuntherapie von Tumoren. Untersuchungen zur Be-einflussung der Funktion von regulatorischen T-Zellen durch miRNA und immunstimulatorische Oligonukleotide greifen dieses spannende Forschungsgebiet nun auch im Rahmen des Graduiertenkollegs auf.

Mit seiner aktuellen und vielversprechenden Thematik, seiner inneren Struktur und seiner externen Vernetzung bildet das Graduiertenkolleg eine Plattform für die Betreuung und Qualifizierung von wissenschaftlichen Nachwuchskräften auf hohem Niveau. Die so angestrebte exzellente Ausbildung von jungen Wissenschaftlern, Medizinern wie Naturwissenschaftlern, ist die Voraussetzung für die erfolgreiche Entwicklung von neuen Therapien.

 

English version

 

Oligonucleotides in cell biology and therapy

 

Oligonucleotides are small polymeric DNA or RNA molecules that are produced as functional entities by cells or viruses, but can also be produced synthetically and used as pharmacologically active substances. Since its beginning this Research Training Group focuses on two research topics: i) immunologically active oligonucleotides that modulate the immune system, and ii) RNA interference (siRNA, small interfering RNA and miRNA, microRNA) to selectively knock down gene expression. It is our goal to develop innovative strategies for the therapy of cancer, infection and autoimmunity by selectively controlling the immune system and inhibiting target gene expression.

 

The Research Training Group integrates twelve research groups of our university to an internationally oriented competitive education unit. The participation of the medical faculty as well as the faculties of natural sciences and groups with focus on immunology, molecular biology and biophysics guarantees a high degree of interdisciplinarity. The international orientation and integration of the Research Training Group is given through the participation of international graduate students in the program, sponsored stays of students in laboratories and participation at conferences abroad, the invitation of international guest speakers and the involvement of the participating groups in projects with scientists in the USA, Australia, Japan and countries within the EU.

 

The training program with weekly presentations of results and journal clubs, hands-on methods courses and an annual retreat as established in the first phase of the research training group will be continued and complemented by soft-skill seminars and a structured mentoring program.

 

Over the last four years rapid scientific progress has been achieved internationally in the research areas of the Research Training Group. This confirms the importance and relevance of the selected topic and underlines the excellent opportunities in this research field for a second funding period. Three current developments have been taken up and are now integrated in the new research program.

 

At the onset of the Research Training Group projects studying the interaction of oligonucleotides and the immune system focused on the members of the membrane-bound Toll-like receptor family. Now the cytoplasmic RIG-I-like helicases (RLHs) that were first described in 2004 have developed into a new focus of these studies. These cytoplasmic receptors sense viral RNA in the cytosol, are essential for the defense against many viruses and are suspected to play a part in the development of autoimmunity. Collaborative projects within the Research Training Group have already made important contributions to this field. Projects within the Research Training Group now focus on different aspects of the RIG-I helicases ranging from the characterization of natural and synthetic ligands to structural studies of receptor-ligand interactions, analysis of cellular signal cascades and preclinical projects that analyze the potential of RLH ligands in the therapy of cancer.

 

Besides the attractive possibility of using synthetic siRNA oligonucleotides to specifically inhibit genes with a key function in the pathogenesis of diseases, a new field of research has opened up through the better understanding of the physiological function of small non-coding RNAs. Small RNA oligonucleotides, called microRNAs (miRNA), are physiologically produced within cells and are used by human cells to posttranscriptionally regulate specific genes as well as whole gene programs. They thus play an important role in both physiological and malignant cell differentiation. Within the Research Training Group several projects now investigate the pathophysiologic implications of this novel level of gene regulation. These projects aim for a better understanding of disease processes and the identification of new targets for therapeutic intervention.

 

Due to the rapidly growing knowledge about the functional importance of regulatory T cells, these cells are increasingly attracting attention as therapeutic targets in autoimmune diseases and for the immunotherapy of cancer. Studies within the Research Training Group have now taken up this important topic and investigate how miRNA and immunostimulatory oligonucleotides can influence the function of regulatory T cells.

 

Given its highly promising and cutting-edge research topics, its internal structure and external network, the Research Training Group serves as a platform for the training and qualification of young scientists at the top level. The thereby pursued excellent education of young researchers, physicians as well as basic scientists, is the prerequisite for successful development of new therapies.

 

 

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