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Arbeitsgruppe Hopfner

Die Arbeitsgruppe von Karl-Peter Hopfner untersuchte in den vergangenen Jahren den strukturellen Mechanismus des Mre11-Rad50-Nbs1 Komplexes in der Erkennung von DNA-Doppelstrangbrüchen und die molekulare Pathologie von Mutationen in der Mre11 Nukleaseuntereinheit. In zwei Studien konnte ein Einblick in die strukturelle Architektur des Komplexes zwischen Mre11 und Rad50 erhalten werden. Dabei zeigte sich, dass Mre11 zusammen mit Rad50 einen durch ATP kontrollierte molekulare Klammer bilden, in der die ATP-bindenden Untereinheit von Rad50 die Nukleaseuntereinheit von Mre11 blockiert. Damit, so die derzeitige Hypothese, wird eine alternierende Prozessierung von DNA-Enden durch Mre11 und die strukturelle Verknüpfung von DNA und DNA Enden durch Rad50 reguliert. Dies ist speziell für die Reparatur durch homologe Rekombination und alternativ durch nicht-homologe Reparatur (NHEJ) wichtig. DNA-Defekte sind eine Ursache von Chromosomenaberrationen. Anschließend konnte die Arbeitsgruppe die Struktur des Mre11-Nbs1 Komplexes aufklären und damit erste Struktur-Funktionsuntersuchungen an ATLD (ataxia telangiectasia like disease) Mutationen durchführen. Dabei zeigte sich, dass ATLD Mutationen in Mre11 die Interkation mit Nbs1 schwächen, aber nicht komplett zerstören. Da Nbs1 das Kernlokalisationssignal beinhaltet, kann durch die geschwächte Interaktion mit Mre11 die reduzierte DNA-Reparatur-Aktivität in ATLD-Patienten erklärt werden. Interessanterweise zeigte sich, dass man die Reparaturdefekte, nicht aber die ATM-Aktivierung wieder herstellen kann, wenn man die Konzentrationen des Mre11 Komplexes im Zellkern durch ein zusätzliches NLS wieder erhöht. ATLD könnte also ein „separation of function“-Defekt zugrunde liegen, wo durch Mutationen in Mre11 speziell die ATM-Aktivierung gestört ist. Dies würde auch erklären, weshalb ATLD klinisch sehr ähnlich zu AT (Mutationen in ATM) aber leicht unterschiedlich zu NBS (Mutationen in Nbs1) ist. Des Weiteren konnte die Arbeitsgruppe den strukturellen Mechanismus von SWI/SNF-ATPasen weiter aufklären, was speziell für die Analyse und Interpretation von Mutation in SMARCD2 (Projekt Klein) in zukünftigen Arbeiten entscheidend ist.

Mehr: http://www.hopfner.genzentrum.lmu.de/

 
 

 

Prof. Dr. Karl-Peter Hopfner

Genzentrum, LMU

Feodor-Lynen-Strasse 25

81377 München

Tel.: +49 89 218076953

Email: hopfner@genzentrum.lmu.de