Forschungsschwerpunkt

Die Arbeitsgruppe Immunpharmakologie ist fokussiert auf Fragestellungen der Grundlagen- und angewandten Immunologie verschiedener Tumorerkrankungen. Unser Arbeitsgruppe bearbeitet dabei zwei zentrale Fragestellungen aus den Bereichen der Tumorimmunologie und Tumorimmuntherapie:

  

  

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1)          Untersuchung der Interaktionen von Tumor- und Immunzellen mit einem besonderen Schwerpunkt auf T-Zellen

Die Entstehung von Tumoren geht mit einer ständigen Interaktion mit dem Immunsystem und der Umgebung einher. Dies kann sowohl zur Abstoßung des Tumors in einem frühen Stadium führen als auch zur Progression der Erkrankung. In dieser Zeit stehen beide Zellarten in ständiger Wechselwirkung miteinander. Dieser Prozess wird von löslichen und zellgebundenen Faktoren reguliert. Hier spielen sogenannte Zytokine, die sowohl von Tumor- als auch von Immunzellen freigesetzt werden, eine entscheidende Rolle. Trotz eines wachsenden Verständnisses dieser Prozesse fehlen noch entscheidende Erkenntnis zur Art, Regulation und Konsequenz dieser vermittelnden Faktoren.

Wir konnten kürzlich Interleukin-22 (IL-22) als Botenstoff identifizieren, welches eine solche Funktion übernimmt. IL-22 ist ein einzigartiges Zytokin, welches von Immunzellen produziert wird und nur auf IL-22-Rezeptor positiven nicht-hämatopoetische Zellen wirkt. Wir konnten belegen, dass IL-22 im Tumorgewebe von vielen Lungenkrebspatienten exprimiert wird. IL-22 wirkt dort auf IL-22-Rezeptor-positiven Lungenkrebszellen über die Phosphorylierung von STAT3, welches die Proliferation und die Chemotherapieresistenz von Tumorzellen induziert. Wir untersuchen zur Zeit die Regulation von IL-22 bei dieser Erkrankung. Dies würde uns ermöglichen zielgerichtete Therapien zu entwickeln, die diese zentrale pro-tumorale Achse unterbrechen.

 

References:

1.     Kobold S, Völk S, Clauditz T, Küpper NJ, Minner S, Tufmann A, Düwell P, Lindner M,Koch I, Heidegger S, Rothenfußer S, Schnurr M, Huber R, Wilczak W and Endres S:

Interleukin-22 is frequently expressed in lung cancer and may contribute to tumor progression in chemotherapy-resistant disease.

Journal of Thoracic Oncology, 2013; 8(8): 1032-42

 2.     Kobold S, Merk M, Hofer L, Peter P, Buccala R and Endres S:

The macrophage migration inhibitory factor (MIF)-homologue D-dopachrome tautomerase is a therapeutic target in a murine melanoma model.

Oncotarget 2014, 5(1); 103-7

 3.     Tufman A, Huber RM, Völk S, Aigner F, Edelmann M, Gamarra F, Kiefl R, Kahnert K, Tian F, Boulesteix AL, Endres S, Kobold S:

Interleukin-22 is elevated in lavage from patients with lung cancer and other pulmonary diseases.

BMC Cancer. 2016 ;16:409. doi: 10.1186/s12885-016-2471-2.

 

2)             Entwicklung innovativer Ansätze um das Immunsystem gegen Tumorzellen auszurichten.

T-Zellen haben die Fähigkeit Tumorzellen zu erkennen und zu töten. Neu entstehende Tumore, haben aber Strategien entwickelt um den T-Zellen zu entkommen und sogar zu eliminieren. Klinische Ansätze setzen derzeit in diesem Bereich auf Antikörper gegen sogenannte check point Moleküle und bispezifische Antikörper. Beide Ansätze aktivieren T-Zellen unspezifisch. Die Therapien sind wirksam in Melanom, Lungenkrebs, akute lymphatische Leukämie und anderen Krebspatienten. Limitierend sind jedoch Wirksamkeit und Sicherheit dieser Therapien. Die meisten Patienten die damit behandelt werden, werden nicht langfristig davon profitieren. Eine wachsende Datenlage suggeriert, dass T-Zellen auch direkt zur Krebsbekämpfung eingesetzt werden können, wenn richtig eingesetzt. Die wesentlichen Limitation die dafür überwunden werden müssen sind 1) begrenzte Einwanderung der T-Zellen in den Tumor; 2) ungenügende Erkennung der Tumorzellen durch die T-Zellen und 3) die lokale und systemische Immunsuppression, die vom Tumor ausgeht. Wir haben eine Reihe an Ansätzen entwickelt, die die Wirksamkeit dieser zellulären Therapien verbessern sollen.

Durch den Einsatz von bispezifischen Antikörper, die ein Markerantigen auf T-Zellen einerseits und die Tumorzellen andererseits binden, konnten wir die Akkumulation von T-Zellen im Tumor und die Tumorzellerkennung in einem Magenkrebsmodell der Maus verbessern. Wir mussten aber feststellen, dass diese T-Zellen immer noch vom Tumor unterdrückt werden: T-Zellen im Tumorgewebe exprimierten den inhibierenden Marker PD-1. Dies deutet daraufhin, dass Tumorzellen diese T-Zellen direkt hemmen können. Wir vermuteten daher, dass diese Suppression durch gentechnisches Modifizieren von T-Zellen überwunden werden kann. Wir entwickelten daher einen Rezeptor, welcher aus PD-1 außen und CD28 innen besteht. Wir konnten in mehreren Modellen belegen, dass dieser Rezeptor tatsächlich die Anergie Antigen-spezifischer T-Zellen aufheben kann und diesen die nötige Kostimulation bietet, was zur Tumorabstoßung führte. Schließlich stellten wir die Hypothese auf, dass der Eingang der T-Zellen in den Tumor durch die Ausstattung dieser mit einem Chemokinrezeptor, welches ansonsten nur auf suppressiven Zellen vorkommt und letzteren dient dort ihre suppressive Wirkung ausüben zu können. Die Ausstattung von zytotoxischen T-Zellen mit CCR4 und die Behandlung von Tumortragenden Mäuse führte zu vermehrtem T-Zelleingang im Tumor und zu einer verbesserten therapeutischen Wirksamkeit. Wir arbeiten zur Zeit an weiteren innovativen Ansätzen um die T-Zelltherapie auch in anderen Erkrankungen zu ermöglichen.

 

Literatur:

1.     Roskopf C, Schiller C, Braciak T, Kobold S, Schuber I, Fey G, Hopfner KP and Oduncu FS:

        Efficient lysis of malignant B lymphoid cells mediated by a novel T cell recruiting triplebody

        Oncotarget 2014, 5(15):6466-83.                                                                                      

2.     Kobold S, Steffen J, Grassmann S, Henkel J, Castoldi R, Zeng Y, Schmollinger JC, Schnurr M, Rothenfußer S, Sustmann C, Niederfellner G, Klein C, Bourquin C and Endres S:

        A new bispecific T cell recruiting antibody enhances anti-tumor activity of adoptive T cell transfer

        Journal of the National Cancer Institute 2015; 107(1):364                  

3.     Kobold S, Grassmann S, Chaloupka M, Lampert C, Wenk S, Kraus F, Rapp M, Düwell P, Zeng Y, Schmollinger JC, Schnurr M, Endres S and Rothenfußer S:

        A new fusion receptor overcomes PD-1-mediated immunosuppression in adoptive T cell therapy.

        Journal of the National Cancer Institute 2015;107 (8)                        

4.     Rapp M, Grassmann S, Chaloupka M, Layritz P, Kruger S, Ormanns S, Jansen KP, Endres S, Anz D and Kobold S:

        C-C chemokine receptor type 4 transduction of T cells enhances interaction with dendritic cells, tumor infiltration and therapeutic efficacy of adoptive T cell transfer.

        Oncoimmunology 2016, 5(3)     

5.     Roskopf CC, Braciak TA, Fenn NC, Kobold S, Fey GH, Hopfner KP, Oduncu FS:

        Dual-targeting triplebody 33-3-19 mediates selective lysis of biphenotypic CD19+ CD33+ leukemia cells                                                                     

        Oncotarget 2016, in press                              

6.     Kobold S, Duewell P, Schnurr M, Subklewe M, Rothenfusser S and Endres S:

        Cancer immunotherapy: activated T cells as effectors of newly approved therapies.

        Deutsches Ärzteblatt International 2015, 112(48):809-15