Forschungsschwerpunkt

Hintergrund
 
Die Aktivität des menschlichen Immunsystems muss streng reguliert werden um überschießende und dadurch schädliche Immunantworten zu vermeiden. Eine maßgebliche Rolle hierbei spielen sogenannte regulatorische T-Zellen, eine spezialisierte Population von Lymphozyten, deren Hauptaufgabe darin besteht, die Aktivität anderer Immunzellen zu unterdrücken.

 

Eine gestörte Funktion von regulatorischen T-Zellen kann zu einer gegen körpereigene Strukturen gerichteten Immunantwort führen und damit letztendlich zur Entstehung einer Autoimmunerkrankung, wie beispielsweise Typ 1 Diabetes, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa. In Krebserkrankungen hingegen findet man häufig eine stark erhöhte Aktivität oder Anzahl von regulatorischen T-Zellen, die zu einer Hemmung der gegen den Tumor gerichteten Immunantwort beitragen.

 

Die Mechanismen, durch die regulatorischen T-Zellen die Aktivität anderer Immunzellen beeinflussen, sind sehr zahlreich und reichen von der Sezernierung löslicher Faktoren bis zu direkter physischer Interaktion mit anderen Zellen. Die Lokalisation von regulatorischen T-Zellen ist daher entscheidend für die Ausübung ihrer Funktion. Wesentlich beteiligt an der Steuerung der Migration von regulatorischen T-Zellen innerhalb des Körpers und in den Organen sind Chemokine. Hierbei handelt es sich um lösliche Faktoren, die eine chemotaktische Wirkung auf Zellen ausüben, deren Rezeptor zum jeweiligen Chemokin passt.

 

Ziele
 
Übergeordnetes Ziel unserer Arbeitsgruppe ist es, die Funktion von regulatorischen T-Zellen besser zu verstehen. Insbesondere interessiert uns die Steuerung der Aktivität dieser Zellen durch Chemokine, da diese löslichen Faktoren ein geeignetes Ziel der pharmakologischen Beeinflussung darstellen.

 

In unseren bisherigen Arbeiten konnten wir das Chemokin CCL22 als bedeutenden Regulator der Aktivität von regulatorischen T-Zellen identifizieren. Der einzige bekannte funktionelle Rezeptor von CCL22 ist CCR4 und dieser wird unter homeostatischen Bedingungen in erster Linie von regulatorischen T-Zellen exprimiert.1 Wir konnten zeigen, dass das Chemokin CCL22 wesentlich an der Rekrutierung regulatorischer T-Zellen in Tumorgewebe beteiligt ist.2, 3 Die Sezernierung des intratumoralen CCL22 geht oftmals nicht von den Tumorzellen selbst aus. Vielmehr induzieren von den Krebszellen ausgehende Faktoren wie IL-1α die CCL22 Expression in infiltrierenden Dendritischen Zellen.3 Durch die Applikation des Toll-like Rezeptor 9 Liganden CpG konnten wir eine Interferon-vermittelte Unterdrückung der intratumoralen CCL22-Expression erzielen, die zu einer Hemmung der Migration von regulatorischen T-Zellen in den Tumor und dadurch zu einem reduzierten Tumorwachstum führt.4 Basierend auf diesen Resultaten arbeiten wir derzeit an weiteren Möglichkeiten zur Beeinflussung von regulatorischen T-Zellen zur Verbesserung antitumoraler Immuntherapien.

 

Neben tumorimmunologischen Arbeiten fokussieren wir uns in derzeitigen Projekten auf die Wiederherstellung der durch regulatorischen T-Zellen vermittelten Toleranz in Mausmodellen von Autoimmunerkrankungen, wie z. B. chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen.

 

Literatur

  1. Rapp M, Grassmann S, Chaloupka M, Layritz P, Kruger S, Ormanns S, Rataj F, Janssen KP, Endres S, Anz D and Kobold S. C-C chemokine receptor type-4 transduction of T cells enhances interaction with dendritic cells, tumor infiltration and therapeutic efficacy of adoptive T cell transfer. Oncoimmunology 2016; 5: e1105428.
  2. Freier CP, Kuhn C, Endres S, Mayr D, Friese K, Jeschke U and Anz D. FOXP3+ Cells Recruited by CCL22 into Breast Cancer Correlates with Less Tumor Nodal Infiltration. Anticancer Res 2016; 36: 3139-45.

  3. Wiedemann GM, Knott MM, Vetter VK, Rapp M, Haubner S, Fesseler J, Kuhnemuth B, Layritz P, Thaler R, Kruger S, Ormanns S, Mayr D, Endres S and Anz D. Cancer cell-derived IL-1alpha induces CCL22 and the recruitment of regulatory T cells. Oncoimmunology 2016; 5: e1175794.

  4. Anz D, Rapp M, Eiber S, Koelzer VH, Thaler R, Haubner S, Knott M, Nagel S, Golic M, Wiedemann GM, Bauernfeind F, Wurzenberger C, Hornung V, Scholz C, Mayr D, Rothenfusser S, Endres S and Bourquin C. Suppression of intratumoral CCL22 by type i interferon inhibits migration of regulatory T cells and blocks cancer progression. Cancer Res 2015; 75: 4483-93.